Inibitore Pan-RAS YL-17231 in pazienti con tumori solidi avanzati che presentano mutazioni in KRAS, HRAS o NRAS

Criterio di inclusione:

• Tumori solidi avanzati non resecabili o metastatici senza terapie standard o che hanno progredito o sono intollerabili alle terapie standard.
• Tumori solidi avanzati che ospitano mutazioni in KRAS, HRAS o NRAS come determinato da test di laboratorio, inclusi test di laboratorio locali.
• Malattia misurabile con almeno una lesione suscettibile di valutazione della risposta secondo RECIST 1.1.

• Dimostrare una funzione organica adeguata come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

  1）Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,2 × 10^9/L；2）Piastrine ≥100 × 10^9/L Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L；3）Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl )(Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min；4）Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤3,0 × ULN) ；5）Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche

• Ha un performance status ECOG pari a 0-1.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane al basale.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco in studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Per le donne in età fertile, deve essere disposta a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato da 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e almeno 3 mesi dopo l'ultimo giorno di somministrazione del farmaco in studio.
• I pazienti di sesso maschile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e almeno 3 mesi dopo l'ultimo giorno di somministrazione del farmaco in studio.
• Età ≥18 anni allo screening.
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a seguire le istruzioni dello studio.
• Washout da precedente terapia antitumorale: 1) Terapie citotossiche ≥ 3 settimane Mitomicina C o nitrosouree ≥ 6 settimane; 2) Agenti a piccole molecole ≥ 2 settimane o 5x T1/2, a seconda di quale periodo sia più lungo; 3) Agenti biologici (ad es. anticorpi) ≥ 4 settimane Immunoterapia (ad es. inibitori CTLA4, PD-1, PD-L1) ≥ 4 settimane ；4）Radioterapia ≥ 4 settimane；5）Radioterapia a campo limitato o radioterapia palliativa ≥ 2 settimane ；6）Chirurgia maggiore, esclusa biopsia ≥ 4 settimane (eccezione: i pazienti possono arruolarsi se completamente guariti o senza effetti avversi intollerabili o clinicamente significativi, ma devono essere trascorsi almeno 14 giorni tra un intervento chirurgico maggiore e la prima somministrazione del farmaco in studio)；7）Farmaco in studio con un prodotto sperimentale o uso non approvato di un farmaco o dispositivo ≥ 4 settimane (≥2 settimane o 5x T1/2, a seconda di quale periodo è più lungo per gli agenti a piccole molecole

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono desametasone ≥ 4 mg (o equivalente) o che richiedono un aumento della dose di steroidi entro 14 giorni prima della prima dose di YL-17231.
• Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica o ormonale concomitante per il trattamento del cancro.
• Tossicità non risolte dalla terapia precedente, definite come non risolte al grado NCI CTCAE v.5.0 ≤ 1 1 o al basale, ad eccezione delle endocrinopatie derivanti dalla terapia precedente e trattate con successo (come ipotiroidismo), alopecia, vitiligine e neuropatia periferica di grado ≤ 2 .
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con una malattia che definisce l'AIDS attuale o nota o infezione da HIV con una conta di cellule T CD4+ <350 cellule/μL e una carica virale dell'HIV superiore a 400 copie/μL.
• Sono esclusi i pazienti con epatite virale attiva (qualsiasi eziologia). Tuttavia, i pazienti con evidenza sierologica di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e da un test positivo per gli anticorpi anti-antigene core dell'epatite) che hanno una carica virale inferiore al limite quantificabile (titolo di HBV DNA < 1000 cps/mL o 200 UI/mL) e non sono attualmente in terapia di soppressione virale possono essere idonei e devono essere discussi con il Medical Monitor. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) che hanno completato il trattamento antivirale curativo e hanno una carica virale inferiore al limite di quantificazione possono essere idonei e devono essere discussi con il Medical Monitor.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci riscontrati attualmente o negli ultimi 6 mesi:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association ≥ Classe 2).
  2. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi a riposo (ECG), ad esempio blocco completo di branca sinistra o blocco cardiaco di terzo grado.
  3. Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi.
  4. Aritmia cardiaca clinicamente significativa.
• Intervallo QTC medio corretto (Frederica) per frequenza cardiaca> 450 ms.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% o limite inferiore della norma (secondo lo standard istituzionale).
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, tra cui ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, diatesi emorragica attiva o infezione attiva, come determinato dallo sperimentatore.
• Qualsiasi condizione che comprometta la capacità del paziente di deglutire pillole intere. Presenza di una malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferisca in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di YL-17231, come determinato dallo sperimentatore.
• Anamnesi: polmonite non infettiva che ha richiesto un trattamento con steroidi o polmonite concomitante o malattie polmonari interstiziali.
• Un tumore maligno aggiuntivo attivo che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Allergia nota a qualsiasi componente di YL-17231.
• Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici, abuso di sostanze o altri disturbi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• Pazienti in gravidanza, in allattamento o in attesa di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di studio.