Pan-RAS-hemmer YL-17231 hos pasienter med avanserte solide svulster som har mutasjoner i KRAS, HRAS eller NRAS

Inklusjonskriterier:

• Ikke-opererbare eller metastatiske avanserte solide svulster uten standardbehandlinger, eller som har utviklet seg til eller utålelig til standardbehandlinger.
• Avanserte solide svulster som har mutasjoner i KRAS, HRAS eller NRAS som bestemt ved laboratorietesting, inkludert lokal laboratorietesting.
• Målbar sykdom med minst én lesjon som er mottakelig for responsvurdering per RECIST 1.1.

• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling.

  1）Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,2 × 10^9/L；2） Blodplater ≥100 × 10^9/L Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L；3）målt (Crine Clearance) )(Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min；4）Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (pasienter med Gilberts syndrom, total bilirubin ≤3,0 × ULN) ；5）Aspartataminotransferase (ALT)5-transferase (ALT)5 og alferase-aminotransferase (ALT)5. ULN eller ≤5 × ULN for pasienter med levermetastaser

• Har en ECOG-ytelsesstatus på 0-1.
• Forventet levealder ≥12 uker ved baseline.
• Kvinner i fertil alder må ha negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før de får den første studiemedisinen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• For kvinner i fertil alder, må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra 30 dager før første studielegemiddeladministrering og minst 3 måneder etter siste dag studielegemiddeladministrering.
• Mannlige pasienter i fertil alder må være kirurgisk sterile, eller må godta å bruke adekvat prevensjonsmetode under studien og minst 3 måneder etter siste dag med studiemedisinsk administrering.
• Alder ≥18 år ved screening.
• Evne og villig til å gi skriftlig informert samtykke og følge studieinstruksjoner.
• Utvasking fra tidligere antitumorbehandling:1）Cytotoksiske terapier ≥ 3 uker Mitomycin C eller nitrosoureas ≥ 6 uker；2）Småmolekylære midler ≥2 uker eller 5x T1/2, avhengig av hva som er lengst；3） antistoffer (biologiske). ≥ 4 uker immunterapi (f.eks. CTLA4-, PD-1-, PD-L1-hemmere) ≥ 4 uker (unntak: pasienter kan registrere seg hvis de er helt friske eller uten utålelige eller klinisk signifikante bivirkninger, men det må ha gått minst 14 dager mellom større kirurgi og første studielegemiddeladministrering)；7）Studiemedisin med et undersøkelsesprodukt, eller ikke-godkjent bruk av et medikament eller en enhet ≥ 4 uker (≥ 2 uker eller 5x T1/2, avhengig av hva som er lengst for småmolekylære midler

Ekskluderingskriterier:

• Kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever deksametason ≥4mg (eller tilsvarende) eller som krever økning av steroiddose innen 14 dager før første dose av YL-17231.
• Enhver samtidig kjemoterapi, immunterapi eller biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling.
• Uløste toksisiteter fra tidligere terapi, definert som ikke løst til NCI CTCAE v.5.0 grad ≤1 1 eller baseline, med unntak av endokrinopatier fra tidligere behandling og vellykket behandlet (som hypotyreose), alopecia, vitiligo og ≤ grad 2 perifer nevropati .
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon med en nåværende eller kjent historie med AIDS-definerende sykdom eller HIV-infeksjon med et CD4+ T-celletall <350 celler/µL og en HIV-virusmengde på mer enn 400 kopier/µL.
• Pasienter med aktiv viral (enhver etiologi) hepatitt er ekskludert. Pasienter med serologiske bevis på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (definert ved en positiv hepatitt B-overflateantigentest og en positiv anti-hepatittkjerneantigenantistofftest) som har en virusmengde under grensekvantifiseringen (HBV DNA-titer < 1000 cps/ml eller 200 IE/mL), og som for øyeblikket ikke er på viral suppressiv terapi, kan være kvalifisert og bør diskuteres med Medical Monitor. Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon som har fullført kurativ antiviral behandling og har en virusmengde under kvantifiseringsgrensen kan være kvalifisert og bør diskuteres med Medical Monitor.

• Noen av følgende hjertekriterier som er opplevd for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene:

  1. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association ≥ Klasse 2).
  2. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter (som vurdert av etterforskeren) i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiogrammer (EKG), f.eks. komplett venstre grenblokk eller tredjegrads hjerteblokk.
  3. Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder.
  4. Klinisk signifikant hjertearytmi.
• Gjennomsnittlig QTC-intervall korrigert (Frederica) for hjertefrekvens >450 ms.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % eller nedre normalgrense (per institusjonsstandard).
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon, som bestemt av etterforskeren.
• Enhver tilstand som svekker en pasients evne til å svelge hele piller. Tilstedeværelse av en aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av YL-17231, som bestemt av etterforskeren.
• Ikke-infeksiøs pneumonitt i historien krevde steroidbehandling eller samtidig pneumonitt eller interstitielle lungesykdommer.
• En aktiv ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Kjent allergi mot enhver komponent i YL-17231.
• Pasienten har kjent psykiatriske lidelser, ruslidelser eller andre lidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken, etter etterforskerens oppfatning.
• Pasienter som er gravide eller ammer eller forventer å bli gravide innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med screeningbesøket til og med 3 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen.