Pan-RAS-Inhibitor YL-17231 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die Mutationen in KRAS, HRAS oder NRAS aufweisen

Einschlusskriterien:

• Nicht resezierbare oder metastasierte fortgeschrittene solide Tumoren, für die es keine Standardtherapien gibt oder die unter Standardtherapien fortgeschritten sind oder bei denen diese nicht tolerierbar sind.
• Fortgeschrittene solide Tumoren mit Mutationen in KRAS, HRAS oder NRAS, wie durch Labortests, einschließlich lokaler Labortests, festgestellt wurde.
• Messbare Krankheit mit mindestens einer Läsion, die einer Beurteilung des Ansprechens gemäß RECIST 1.1 zugänglich ist.

• Demonstrieren Sie eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden.

  1）Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,2 × 10^9/L；2）Blutplättchen ≥100 × 10^9/L Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/L；3）Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl )(Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min；4）Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤3,0 × ULN) ；5）Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN oder ≤5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen

• Hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
• Lebenserwartung ≥12 Wochen zu Studienbeginn.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und mindestens 3 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments am letzten Tag eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen chirurgisch steril sein oder einer angemessenen Verhütungsmethode während der Studie und mindestens 3 Monate nach dem letzten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen.
• Alter ≥18 Jahre beim Screening.
• Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienanweisungen zu befolgen.
• Auswaschen einer vorherigen Antitumortherapie: 1）Zytotoxische Therapien ≥ 3 Wochen Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe ≥ 6 Wochen；2）Kleinmolekulare Wirkstoffe ≥2 Wochen oder 5x T1/2, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist；3）Biologische Wirkstoffe (z. B. Antikörper) ≥ 4 Wochen Immuntherapie (z. B. CTLA4-, PD-1-, PD-L1-Inhibitoren) ≥ 4 Wochen；4）Strahlentherapie ≥ 4 Wochen；5）Limited-Field-Strahlentherapie oder palliative Strahlentherapie ≥ 2 Wochen ；6）Großer chirurgischer Eingriff, ausgenommen Biopsie ≥ 4 Wochen (Ausnahme: Patienten können sich einschreiben, wenn sie sich vollständig erholt haben oder keine unerträglichen oder klinisch signifikanten Nebenwirkungen haben, aber zwischen der größeren Operation und der ersten Verabreichung des Studienmedikaments müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.)；7）Studienmedikament mit einem Prüfpräparat oder nicht genehmigte Verwendung eines Arzneimittels oder Geräts ≥ 4 Wochen (≥ 2 Wochen oder 5x T1/2, je nachdem, welcher Zeitraum bei niedermolekularen Wirkstoffen länger ist).

Ausschlusskriterien:

• Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Dexamethason ≥4 mg (oder Äquivalent) oder eine Erhöhung der Steroiddosis innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von YL-17231 erfordern.
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung.
• Ungelöste Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, definiert als nicht auf NCI CTCAE v.5.0 Grad ≤ 1 1 oder den Ausgangswert abgeklungen, mit Ausnahme von Endokrinopathien aus der vorherigen Therapie, die erfolgreich behandelt wurden (z. B. Hypothyreose), Alopezie, Vitiligo und periphere Neuropathie ≤ Grad 2 .
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit einer aktuellen oder bekannten AIDS-definierenden Krankheit oder HIV-Infektion mit einer CD4+-T-Zellzahl <350 Zellen/µl und einer HIV-Viruslast von mehr als 400 Kopien/µl.
• Patienten mit aktiver Virushepatitis (jeglicher Ätiologie) sind ausgeschlossen. Patienten mit serologischem Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (definiert durch einen positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigentest und einen positiven Anti-Hepatitis-Core-Antigen-Antikörpertest), deren Viruslast unter der Grenzquantifizierung liegt (HBV-DNA-Titer < 1000 cps/ml oder 200 IU/ml) und derzeit nicht unter einer virussuppressiven Therapie stehen, sind möglicherweise geeignet und sollten mit dem Medical Monitor besprochen werden. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte, die eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze haben, können berechtigt sein und sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

• Eines der folgenden kardiologischen Kriterien, die derzeit oder in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind:

  1. Herzinsuffizienz (New York Heart Association ≥ Klasse 2).
  2. Alle klinisch signifikanten Anomalien (wie vom Prüfer beurteilt) im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKGs), z. B. vollständiger Linksschenkelblock oder Herzblock dritten Grades.
  3. Akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten.
  4. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörung.
• Mittleres QTC-Intervall korrigiert (Frederica) für Herzfrequenz >450 ms.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % oder die Untergrenze des Normalwerts (gemäß institutionellem Standard).
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive Blutungsdiathesen oder aktive Infektionen, wie vom Prüfer festgestellt.
• Jeder Zustand, der die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigt, ganze Pillen zu schlucken. Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von YL-17231 erheblich beeinträchtigt, wie vom Prüfer festgestellt.
• Anamnese: Nichtinfektiöse Pneumonitis erforderte eine Steroidbehandlung oder gleichzeitige Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankungen.
• Eine aktive zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
• Bekannte Allergie gegen einen Bestandteil von YL-17231.
• Dem Patienten sind psychiatrische Störungen, Drogenmissbrauch oder andere Störungen bekannt, die nach Ansicht des Prüfarztes die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft innerhalb der geplanten Studiendauer erwarten, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.