Ингибитор Pan-RAS YL-17231 у пациентов с распространенными солидными опухолями, несущими мутации в KRAS, HRAS или NRAS

Критерии включения:

• Неоперабельные или метастатические распространенные солидные опухоли, не имеющие стандартного лечения, или прогрессирующие на стандартных методах лечения или непереносимые к ним.
• Распространенные солидные опухоли, содержащие мутации KRAS, HRAS или NRAS, что определяется лабораторными исследованиями, включая локальные лабораторные исследования.
• Измеримое заболевание, по крайней мере, с одним поражением, поддающимся оценке ответа согласно RECIST 1.1.

• Продемонстрировать адекватную функцию органов, как определено ниже. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть проведены в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.

  1) Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,2 × 10^9/л；2)Тромбоциты ≥100 × 10^9/л Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л；3) Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) )(Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин；4）Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (пациенты с синдромом Жильбера, общий билирубин ≤3,0 × ВГН) ；5) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени

• Имеет статус производительности ECOG 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель на исходном уровне.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до приема первого исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение 30 дней до первого приема исследуемого препарата и не менее 3 месяцев после последнего дня приема исследуемого препарата.
• Пациенты мужского пола детородного возраста должны быть хирургически стерильны или должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования и по крайней мере в течение 3 месяцев после последнего дня приема исследуемого препарата.
• Возраст ≥18 лет на момент скрининга.
• Способен и желает предоставить письменное информированное согласие и следовать инструкциям по исследованию.
• Отмывание от предшествующей противоопухолевой терапии: 1) Цитотоксическая терапия ≥ 3 недель Митомицин С или нитрозомочевины ≥ 6 недель；2) Маломолекулярные препараты ≥2 недель или 5x T1/2, в зависимости от того, что дольше；3) Биологические агенты (например, антитела) ≥ 4 недель Иммунотерапия (например, ингибиторы CTLA4, PD-1, PD-L1) ≥ 4 недель；4）Лучевая терапия ≥ 4 недель；5）Ограниченная полевая лучевая терапия или паллиативная лучевая терапия ≥ 2 недель；6）Обширное хирургическое вмешательство, исключая биопсию ≥ 4 недель (исключение: пациенты могут быть включены в программу, если они полностью выздоровели или не имеют непереносимых или клинически значимых побочных эффектов, но между серьезным хирургическим вмешательством и первым введением исследуемого препарата должно пройти не менее 14 дней)；7) Исследуемый препарат с исследуемым продуктом или неутвержденное применение приема препарата или устройства ≥ 4 недель (≥2 недель или 5x T1/2, в зависимости от того, что дольше для низкомолекулярных препаратов)

Критерий исключения:

• Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие дексаметазона ≥4 мг (или его эквивалента) или требующие увеличения дозы стероидов в течение 14 дней до приема первой дозы YL-17231.
• Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака.
• Неразрешенная токсичность от предшествующей терапии, определенная как не разрешенная по NCI CTCAE v.5.0 степени ≤1 1 или исходного уровня, за исключением эндокринопатий от предыдущей терапии и успешно вылеченных (например, гипотиреоз), алопеции, витилиго и периферической нейропатии ≤ 2 степени .
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с текущим или известным в анамнезе СПИД-индикаторным заболеванием или ВИЧ-инфекция с количеством CD4+ Т-клеток <350 клеток/мкл и вирусной нагрузкой ВИЧ более 400 копий/мкл.
• Исключают больных с активным вирусным гепатитом (любой этиологии). Тем не менее, пациенты с серологическими признаками хронической инфекции вирусом гепатита В (ВГВ) (определяемые положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В и положительным тестом на антитела к коровому антигену гепатита), у которых вирусная нагрузка ниже предела количественного определения (титр ДНК ВГВ < 1000 имп/мл или 200 МЕ/мл), и которые в настоящее время не получают вирусную супрессивную терапию, могут иметь право на участие и должны быть обсуждены с медицинским наблюдателем. Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС), которые завершили радикальное противовирусное лечение и имеют вирусную нагрузку ниже предела количественного определения, могут иметь право на участие и должны быть обсуждены с медицинским наблюдателем.

• Любой из следующих кардиологических критериев, наблюдавшихся в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

  1. Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация ≥ класса 2).
  2. Любые клинически значимые отклонения (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии электрокардиограмм (ЭКГ) покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса или блокада сердца третьей степени.
  3. Острый коронарный синдром в течение 6 мес.
  4. Клинически значимая аритмия сердца.
• Средний интервал QTC скорректирован (Фредерика) для частоты сердечных сокращений >450 мс.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% или нижняя граница нормы (согласно институциональному стандарту).
• Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет, активные кровоточащие диатезы или активную инфекцию, по определению исследователя.
• Любое состояние, которое ухудшает способность пациента глотать таблетки целиком. Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое может существенно влиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение YL-17231, по определению исследователя.
• Неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующий лечения стероидами, или сопутствующий пневмонит или интерстициальные заболевания легких.
• Активное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известная аллергия на любой компонент YL-17231.
• У пациента имеются психические расстройства, расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами или другие расстройства, которые, по мнению следователя, могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
• Пациенты, которые беременны, кормят грудью или планируют зачатие в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 3 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата.