Inhibitor pan-RAS YL-17231 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi niosącymi mutacje w genach KRAS, HRAS lub NRAS

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowane guzy lite nieoperacyjne lub z przerzutami, w przypadku których nie zastosowano standardowego leczenia, lub które uległy progresji w wyniku leczenia standardowego lub go nie tolerują.
• Zaawansowane guzy lite z mutacjami w genach KRAS, HRAS lub NRAS, jak określono w badaniach laboratoryjnych, w tym w lokalnych badaniach laboratoryjnych.
• Mierzalna choroba z co najmniej jedną zmianą podlegającą ocenie odpowiedzi zgodnie z RECIST 1.1.

• Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z definicją poniżej. Wszystkie laboratoria przesiewowe powinny zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanego.

  1）Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,2 × 10^9/l；2）Płytki krwi ≥100 × 10^9/l Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l；3）Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl )(Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min；4）Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (pacjenci z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita ≤3,0 × GGN) ；5）Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN lub ≤5 × GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby

• Posiada status wydajności ECOG 0-1.
• Wyjściowa oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszego podania badanego leku. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym muszą one chcieć stosować odpowiednią metodę antykoncepcji od 30 dni przed podaniem pierwszego leku badanego i co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniego dnia leku badanego.
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być sterylni chirurgicznie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania i co najmniej 3 miesiące po ostatnim dniu podawania badanego leku.
• Wiek ≥18 lat w momencie badania przesiewowego.
• Potrafi i chce wyrazić pisemną świadomą zgodę i postępować zgodnie z instrukcjami dotyczącymi badania.
• Wymywanie z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej: 1) Terapie cytotoksyczne ≥ 3 tygodnie Mitomycyna C lub nitrozomoczniki ≥ 6 tygodni; 2) Leki drobnocząsteczkowe ≥ 2 tygodnie lub 5x T1/2, w zależności od tego, który okres jest dłuższy; 3) Środki biologiczne (np. przeciwciała) ≥ 4 tygodnie Immunoterapia (np. inhibitory CTLA4, PD-1, PD-L1) ≥ 4 tygodnie；4）Radioterapia ≥ 4 tygodnie；5）Ograniczona radioterapia terenowa lub radioterapia paliatywna ≥ 2 tygodnie ；6）Duży zabieg operacyjny, z wyłączeniem biopsji ≥ 4 tygodnie (wyjątek: pacjenci mogą zostać zakwalifikowani, jeśli całkowicie wyzdrowieją lub nie wystąpią nietolerowane lub klinicznie istotne działania niepożądane, ale między poważną operacją a podaniem pierwszego badanego leku musi upłynąć co najmniej 14 dni)；7)Badany lek z produktem badanym lub niezatwierdzone zastosowanie leku lub urządzenia ≥ 4 tygodnie (≥2 tygodnie lub 5x T1/2, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy dla środków małocząsteczkowych

Kryteria wyłączenia:

• Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające deksametazonu ≥4 mg (lub jego odpowiednika) lub wymagające zwiększenia dawki steroidów w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką YL-17231.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka.
• Nieustępujące toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, definiowane jako nieustępujące do stopnia ≤1 1 według NCI CTCAE v.5.0 lub stanu początkowego, z wyjątkiem endokrynopatii powstałych w wyniku wcześniejszej terapii i skutecznie leczonych (takich jak niedoczynność tarczycy), łysienia, bielactwa nabytego i neuropatii obwodowej ≤ 2. stopnia .
• Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z obecną lub znaną chorobą wskazującą na AIDS lub zakażeniem wirusem HIV z liczbą limfocytów T CD4+ <350 komórek/µl i miano wirusa HIV powyżej 400 kopii/µl.
• Wykluczeni są pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (o dowolnej etiologii). Jednakże pacjenci z serologicznymi cechami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (definiowanymi na podstawie dodatniego wyniku testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby), u których miano wirusa jest poniżej limitu oznaczalności (miano DNA HBV < 1000 cps/ml lub 200 j.m./ml) i nie są obecnie poddawani wirusowej terapii supresyjnej, mogą kwalifikować się i powinny zostać omówione z Medical Monitor. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie, którzy ukończyli lecznicze leczenie przeciwwirusowe i mają miano wirusa poniżej granicy oznaczalności, mogą się kwalifikować i należy je omówić z Monitorem Medycznym.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych występowało obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  1. Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association ≥ klasa 2).
  2. Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości (ocenione przez badacza) w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG), np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub blok serca trzeciego stopnia.
  3. Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy.
  4. Klinicznie istotna arytmia serca.
• Średni odstęp QTC skorygowany (Frederica) dla częstości akcji serca > 450 ms.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% lub dolna granica normy (zgodnie ze standardem instytucjonalnym).
• Dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowaną cukrzycę, aktywną skazę krwotoczną lub aktywną infekcję, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Każdy stan, który upośledza zdolność pacjenta do połykania całych tabletek. Obecność aktywnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który będzie znacząco zakłócał wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie YL-17231, zgodnie z ustaleniami badacza.
• W wywiadzie niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub współistniejące zapalenie płuc lub śródmiąższowe choroby płuc.
• Aktywny dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł terapię potencjalnie leczniczą lub raka szyjki macicy in situ.
• Znana alergia na którykolwiek składnik YL-17231.
• U pacjenta występowały zaburzenia psychiczne, nadużywanie substancji psychoaktywnych lub inne zaburzenia, które w opinii badacza utrudniałyby współpracę z wymogami badania.
• Pacjenci w ciąży, karmiący piersią lub spodziewający się zajść w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.