Inhibiteur Pan-RAS YL-17231 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées hébergeant des mutations dans KRAS, HRAS ou NRAS

Critère d'intégration:

• Tumeurs solides avancées non résécables ou métastatiques sans thérapies standard, ou ayant progressé ou intolérables aux thérapies standard.
• Tumeurs solides avancées hébergeant des mutations de KRAS, HRAS ou NRAS, déterminées par des tests de laboratoire, y compris des tests de laboratoire local.
• Maladie mesurable avec au moins une lésion susceptible d'être évaluée par réponse selon RECIST 1.1.

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude.

  1）Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,2 × 10^9/L；2）Plaquettes ≥100 × 10^9/L Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L；3）Clairation de la créatinine mesurée ou calculée (ClCr )(Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min；4）Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN (patients atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤3,0 × LSN) ；5）Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques

• A un statut de performance ECOG de 0-1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines au départ.
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant la première administration du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Pour les femmes en âge de procréer, doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate 30 jours avant la première administration du médicament à l'étude et au moins 3 mois après le dernier jour d'administration du médicament à l'étude.
• Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et au moins 3 mois après le dernier jour d'administration du médicament à l'étude.
• Âge ≥ 18 ans au moment du dépistage.
• Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à suivre les instructions de l'étude.
• Absence d'un traitement antitumoral antérieur :1）Thérapies cytotoxiques ≥ 3 semaines Mitomycine C ou nitrosourées ≥ 6 semaines；2）Agents à petites molécules ≥2 semaines ou 5x T1/2, selon la durée la plus longue；3）Agents biologiques (par exemple, anticorps) ≥ 4 semaines Immunothérapie (p. ex. inhibiteurs de CTLA4, PD-1, PD-L1) ≥ 4 semaines ；4） Radiothérapie ≥ 4 semaines ；5） Radiothérapie à champ limité ou radiothérapie palliative ≥ 2 semaines ；6） Chirurgie majeure, excluant la biopsie ≥ 4 semaines (exception : les patients peuvent s'inscrire s'ils sont complètement rétablis ou sans effets indésirables intolérables ou cliniquement significatifs, mais au moins 14 jours doivent s'être écoulés entre une intervention chirurgicale majeure et la première administration du médicament à l'étude) ；7） Étudier le médicament avec un produit expérimental ou une utilisation non approuvée d'un médicament ou d'un dispositif ≥ 4 semaines (≥ 2 semaines ou 5x T1/2, selon la durée la plus longue pour les agents à petites molécules

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant de la dexaméthasone ≥ 4 mg (ou équivalent) ou nécessitant une augmentation de la dose de stéroïdes dans les 14 jours précédant la première dose de YL-17231.
• Toute chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer.
• Toxicités non résolues résultant d'un traitement antérieur, définies comme n'ayant pas obtenu un grade NCI CTCAE v.5.0 ≤ 1 1 ou de base, à l'exception des endocrinopathies résultant d'un traitement antérieur et traitées avec succès (telles que l'hypothyroïdie), l'alopécie, le vitiligo et la neuropathie périphérique ≤ grade 2 .
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec des antécédents actuels ou connus de maladie définissant le SIDA ou une infection par le VIH avec un nombre de lymphocytes T CD4+ <350 cellules/µL et une charge virale VIH supérieure à 400 copies/µL.
• Les patients atteints d'hépatite virale active (quelle qu'en soit l'étiologie) sont exclus. Cependant, les patients présentant des signes sérologiques d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (définis par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B et un test positif aux anticorps anti-antigène de base de l'hépatite) qui ont une charge virale inférieure à la limite de quantification (titre d'ADN du VHB < 1 000 cps/mL ou 200 UI/mL) et qui ne suivent pas actuellement de traitement antiviral peuvent être éligibles et doivent être discutés avec le moniteur médical. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) qui ont terminé un traitement antiviral curatif et ont une charge virale inférieure à la limite de quantification peuvent être éligibles et doivent être discutés avec le moniteur médical.

• L'un des critères cardiaques suivants observés actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

  1. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association ≥ Classe 2).
  2. Toute anomalie cliniquement significative (telle qu'évaluée par l'investigateur) du rythme, de la conduction ou de la morphologie des électrocardiogrammes (ECG) au repos, par exemple un bloc de branche gauche complet ou un bloc cardiaque du troisième degré.
  3. Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois.
  4. Arythmie cardiaque cliniquement significative.
• Intervalle QTC moyen corrigé (Frederica) pour fréquence cardiaque > 450 ms.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % ou la limite inférieure de la normale (selon la norme institutionnelle).
• Preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris une hypertension incontrôlée, un diabète sucré incontrôlé, des diathèses hémorragiques actives ou une infection active, tel que déterminé par l'investigateur.
• Toute condition qui altère la capacité d'un patient à avaler des pilules entières. Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du YL-17231, tel que déterminé par l'investigateur.
• Antécédents de pneumopathie non infectieuse nécessitant un traitement aux stéroïdes ou une pneumopathie concomitante ou des maladies pulmonaires interstitielles.
• Une tumeur maligne supplémentaire active qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
• Allergie connue à l’un des composants du YL-17231.
• Le patient a connu des troubles psychiatriques, de toxicomanie ou d'autres troubles qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences de l'essai, de l'avis de l'investigateur.
• Patientes enceintes ou qui allaitent ou qui s'attendent à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement d'essai.