Inhibitor Pan-RAS YL-17231 u pacientů s pokročilými solidními nádory obsahujícími mutace v KRAS, HRAS nebo NRAS

Kritéria pro zařazení:

• Neresekabilní nebo metastatické pokročilé solidní nádory bez standardních terapií nebo s progresí nebo netolerovatelné standardními terapiemi.
• Pokročilé solidní nádory obsahující mutace v KRAS, HRAS nebo NRAS, jak bylo stanoveno laboratorním testováním, včetně lokálního laboratorního testování.
• Měřitelné onemocnění s alespoň jednou lézí podléhající hodnocení odpovědi podle RECIST 1.1.

• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 7 dnů od zahájení studijní léčby.

  1）Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,2 × 10^9/l；2）Trmbocyty ≥100 × 10^9/L Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l；3）Měřená nebo vypočtená clearance kretinu )(Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min；4）Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤3,0 × ULN) ；5）Aspartátaminotransferáza (AST) × alanin)2aminotransferáza (ALT)2.5. ULN nebo ≤5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami

• Má výkonnostní stav ECOG 0-1.
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů na začátku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před prvním podáním studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce od 30 dnů před prvním podáním studovaného léčiva a alespoň 3 měsíce po posledním podání studovaného léčiva.
• Mužští pacienti ve fertilním věku musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a alespoň 3 měsíce po posledním dni podávání studovaného léku.
• Věk ≥18 let při screeningu.
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a řídit se pokyny studie.
• Vymývání z předchozí protinádorové terapie: 1）Cytotoxické terapie ≥ 3 týdny Mitomycin C nebo nitrosomočoviny ≥ 6 týdnů；2）Lékavé látky ≥2 týdny nebo 5x T1/2, podle toho, co je delší；3）Biologické látky (např. protilátky) ≥ 4 týdny Imunoterapie (např. CTLA4, PD-1, inhibitory PD-L1) ≥ 4 týdny；4）Radioterapie ≥ 4 týdny；5）Omezená terénní radioterapie nebo paliativní radioterapie ≥ 2 týdny kromě biochirurgického zákroku） 4psy） (výjimka: pacienti se mohou zapsat, pokud jsou plně uzdraveni nebo bez netolerovatelných nebo klinicky významných nežádoucích účinků, ale mezi velkým chirurgickým zákrokem a prvním podáním hodnoceného léku musí uplynout alespoň 14 dní)；7）Studijní lék s testovaným produktem nebo neschválené použití léku nebo zařízení ≥ 4 týdny (≥ 2 týdny nebo 5x T1/2, podle toho, co je delší pro látky s malou molekulou

Kritéria vyloučení:

• Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující dexamethason ≥4 mg (nebo ekvivalent) nebo vyžadující zvýšení dávky steroidů během 14 dnů před první dávkou YL-17231.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie nebo biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.
• Nevyřešené toxicity z předchozí léčby, definované jako nevyléčené na NCI CTCAE v.5.0 stupeň ≤ 1 1 nebo výchozí, s výjimkou endokrinopatií z předchozí léčby a úspěšně léčených (jako je hypotyreóza), alopecie, vitiligo a periferní neuropatie ≤ 2. stupně .
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) se současnou nebo známou anamnézou onemocnění definujícího AIDS nebo infekce HIV s počtem CD4+ T buněk <350 buněk/µl a virovou náloží HIV více než 400 kopií/µl.
• Pacienti s aktivní virovou hepatitidou (jakékoli etiologie) jsou vyloučeni. Nicméně pacienti se sérologickým důkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) (definovaná pozitivním testem povrchového antigenu hepatitidy B a pozitivním testem na protilátky proti jádrovým antigenům hepatitidy), kteří mají virovou zátěž pod limitem kvantifikace (titr HBV DNA < 1000 cps/ml nebo 200 IU/ml), a nejsou v současné době na virové supresivní terapii, mohou být způsobilé a měly by být prodiskutovány s lékařským monitorem. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu a mají virovou zátěž pod limitem kvantifikace, mohou být způsobilí a měli by být prodiskutováni s lékařským monitorem.

• Jakékoli z následujících srdečních kritérií, které se v současnosti nebo během posledních 6 měsíců objevilo:

  1. Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association ≥ třída 2).
  2. Jakékoli klinicky významné abnormality (podle hodnocení zkoušejícího) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů (EKG), např. úplná blokáda levého raménka nebo srdeční blok třetího stupně.
  3. Akutní koronární syndrom do 6 měsíců.
  4. Klinicky významná srdeční arytmie.
• Průměrný interval QTC korigovaný (Frederica) pro srdeční frekvenci >450 ms.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo dolní hranice normálu (podle institucionální normy).
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetes mellitus, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
• Jakýkoli stav, který zhoršuje schopnost pacienta spolknout celé pilulky. Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním YL-17231, jak určil výzkumník.
• Neinfekční pneumonitida v anamnéze vyžadovala léčbu steroidy nebo souběžná pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění.
• Aktivní další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Známá alergie na kteroukoli složku YL-17231.
• Pacient má známé psychiatrické poruchy, poruchy užívání návykových látek nebo jiné poruchy, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí nebo očekávají početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 3 měsíců po poslední dávce léčby ve studii.