Inibidor Pan-RAS YL-17231 em pacientes com tumores sólidos avançados contendo mutações em KRAS, HRAS ou NRAS

Critério de inclusão:

• Tumores sólidos avançados irressecáveis ​​ou metastáticos sem terapias padrão, ou que progrediram ou são intoleráveis ​​às terapias padrão.
• Tumores sólidos avançados com mutações em KRAS, HRAS ou NRAS, conforme determinado por testes laboratoriais, incluindo testes laboratoriais locais.
• Doença mensurável com pelo menos uma lesão passível de avaliação de resposta de acordo com RECIST 1.1.

• Demonstrar função orgânica adequada conforme definido abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser realizados dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo.

  1） Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,2 × 10^9/L；2）Plaquetas ≥100 × 10^9/L Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L；3） Depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl )(Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min；4）Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤3,0 × LSN) ；5）Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas

• Tem um status de desempenho ECOG de 0-1.
• Expectativa de vida ≥12 semanas no início do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo no soro ou na urina 72 horas antes de receber a primeira administração do medicamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
• Para mulheres com potencial para engravidar, devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e pelo menos 3 meses após a administração do medicamento do estudo no último dia.
• Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e pelo menos 3 meses após o último dia de administração do medicamento em estudo.
• Idade ≥18 anos na triagem.
• Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e seguir as instruções do estudo.
• Eliminação da terapia antitumoral anterior: 1）Terapias citotóxicas ≥ 3 semanas Mitomicina C ou nitrosoureias ≥ 6 semanas；2）Agentes de moléculas pequenas ≥2 semanas ou 5x T1/2, o que for mais longo；3）Agentes biológicos (por exemplo, anticorpos) ≥ 4 semanas Imunoterapia (por exemplo, CTLA4, PD-1, inibidores de PD-L1) ≥ 4 semanas；4）Radioterapia ≥ 4 semanas；5）Radioterapia de campo limitado ou radioterapia paliativa ≥ 2 semanas ；6）Cirurgia de grande porte, excluindo biópsia ≥ 4 semanas (exceção: os pacientes podem se inscrever se estiverem totalmente recuperados ou sem efeitos adversos intoleráveis ​​ou clinicamente significativos, mas pelo menos 14 dias devem ter decorrido entre a cirurgia de grande porte e a primeira administração do medicamento do estudo)；7）Medicamento do estudo com um produto experimental ou uso não aprovado de um medicamento ou dispositivo ≥ 4 semanas (≥2 semanas ou 5x T1/2, o que for mais longo para agentes de moléculas pequenas

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem dexametasona ≥4 mg (ou equivalente) ou que requerem aumento da dose de esteróides nos 14 dias anteriores à primeira dose de YL-17231.
• Qualquer quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica ou hormonal concomitante para tratamento de câncer.
• Toxicidades não resolvidas de terapia anterior, definidas como não resolvidas para NCI CTCAE v.5.0 Grau ≤1 1 ou linha de base, com exceção de endocrinopatias de terapia anterior e tratadas com sucesso (como hipotireoidismo), alopecia, vitiligo e neuropatia periférica ≤ grau 2 .
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com história atual ou conhecida de doença definidora de AIDS ou infecção por HIV com contagem de células T CD4+ <350 células/µL e carga viral de HIV superior a 400 cópias/µL.
• Pacientes com hepatite viral ativa (qualquer etiologia) são excluídos. No entanto, pacientes com evidência sorológica de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida por um teste de antígeno de superfície da hepatite B positivo e um teste de anticorpo anti-antígeno central anti-hepatite positivo) que têm uma carga viral abaixo do limite de quantificação (título de DNA do HBV < 1000 cps/mL ou 200 UI/mL) e não estão atualmente em terapia supressiva viral podem ser elegíveis e devem ser discutidos com o Monitor Médico. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) que completaram o tratamento antiviral curativo e têm carga viral abaixo do limite de quantificação podem ser elegíveis e devem ser discutidos com o Monitor Médico.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos experimentados atualmente ou nos últimos 6 meses:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Classe 2).
  2. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas (conforme avaliado pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia de eletrocardiogramas (ECGs) em repouso, por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo ou bloqueio cardíaco de terceiro grau.
  3. Síndrome coronariana aguda em 6 meses.
  4. Arritmia cardíaca clinicamente significativa.
• Intervalo QTC médio corrigido (Frederica) para frequência cardíaca >450 ms.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% ou limite inferior do normal (de acordo com o padrão institucional).
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, diátese hemorrágica ativa ou infecção ativa, conforme determinado pelo investigador.
• Qualquer condição que prejudique a capacidade do paciente de engolir comprimidos inteiros. Presença de uma doença gastrointestinal ativa ou outra condição que irá interferir significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de YL-17231, conforme determinado pelo investigador.
• História de pneumonite não infecciosa exigiu tratamento com esteróides ou pneumonite concomitante ou doenças pulmonares intersticiais.
• Uma malignidade adicional ativa que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Alergia conhecida a qualquer componente do YL-17231.
• O paciente conhece transtornos psiquiátricos, de abuso de substâncias ou outros transtornos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo, na opinião do investigador.
• Pacientes que estão grávidas ou amamentando ou que esperam engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 3 meses após a última dose do tratamento experimental.