Pan-RAS-remmer YL-17231 bij patiënten met geavanceerde solide tumoren die mutaties in KRAS, HRAS of NRAS herbergen

Inclusiecriteria:

• Inoperabele of gemetastaseerde, gevorderde solide tumoren zonder standaardtherapieën, of die voortgang hebben geboekt met standaardtherapieën of deze niet kunnen verdragen.
• Geavanceerde solide tumoren die mutaties in KRAS, HRAS of NRAS herbergen, zoals bepaald door laboratoriumtests, inclusief lokale laboratoriumtests.
• Meetbare ziekte met ten minste één laesie die vatbaar is voor responsbeoordeling volgens RECIST 1.1.

• Demonstreer een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling worden uitgevoerd.

  1) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,2 × 10^9/l;2) Bloedplaatjes ≥100 × 10^9/l Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l;3) Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl )(Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;4）Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN (patiënten met het syndroom van Gilbert, totaal bilirubine ≤3,0 × ULN) ；5）Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN of ≤5 × ULN voor patiënten met levermetastasen

• Heeft een ECOG-prestatiestatus van 0-1.
• Levensverwachting ≥12 weken bij baseline.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en ten minste 3 maanden na de laatste dag van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten chirurgisch steriel zijn, of moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en ten minste 3 maanden na de laatste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Leeftijd ≥18 jaar bij screening.
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en studie-instructies op te volgen.
• Uitwassing van eerdere antitumortherapie:1）Cytotoxische therapieën ≥ 3 weken Mitomycine C of nitrosourea ≥ 6 weken；2）Kleine molecuulmiddelen ≥2 weken of 5x T1/2, welke van de twee langer is；3）Biologische middelen (bijv. antilichamen) ≥ 4 weken Immunotherapie (bijv. CTLA4, PD-1, PD-L1-remmers) ≥ 4 weken; 4) Radiotherapie ≥ 4 weken; 5) Beperkte veldradiotherapie of palliatieve radiotherapie ≥ 2 weken; 6) Grote operatie, exclusief biopsie ≥ 4 weken (uitzondering: patiënten mogen zich inschrijven als ze volledig hersteld zijn of zonder ondraaglijke of klinisch significante bijwerkingen, maar er moeten minstens 14 dagen zijn verstreken tussen de grote operatie en de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)；7）Onderzoeksgeneesmiddel met een onderzoeksproduct, of niet-goedgekeurd gebruik van een medicijn of hulpmiddel ≥ 4 weken (≥ 2 weken of 5x T1/2, afhankelijk van wat langer is voor middelen met kleine moleculen

Uitsluitingscriteria:

• Bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor dexamethason ≥ 4 mg (of equivalent) vereist is of waarvoor een verhoging van de steroïdedosis nodig is binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis YL-17231.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie of biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker.
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie, gedefinieerd als niet opgelost tot NCI CTCAE v.5.0 Graad ≤1 1 of baseline, met uitzondering van endocrinopathieën van eerdere therapie en met succes behandeld (zoals hypothyreoïdie), alopecia, vitiligo en ≤ graad 2 perifere neuropathie .
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met een huidige of bekende voorgeschiedenis van een AIDS-definiërende ziekte of een HIV-infectie met een CD4+ T-celaantal <350 cellen/μL en een HIV-virale lading van meer dan 400 kopieën/μL.
• Patiënten met actieve virale (elke etiologie) hepatitis zijn uitgesloten. Patiënten met serologisch bewijs van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd door een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest en een positieve anti-hepatitis kernantigeenantilichaamtest) die een virale last hebben die onder de kwantificeringslimiet ligt (HBV DNA-titer < 1000 cps/ml of 200 IE/ml) en die momenteel geen virusonderdrukkende therapie krijgen, kunnen in aanmerking komen en moeten worden besproken met de medische monitor. Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV), die een curatieve antivirale behandeling hebben voltooid en een virale last hebben die lager is dan de kwantificeringslimiet, kunnen in aanmerking komen en moeten worden besproken met de Medische Monitor.

• Een van de volgende cardiale criteria die momenteel of in de afgelopen 6 maanden wordt ervaren:

  1. Congestief hartfalen (New York Heart Association ≥ klasse 2).
  2. Alle klinisch significante afwijkingen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) in het ritme, de geleiding of de morfologie van elektrocardiogrammen in rust (ECG’s), bijvoorbeeld een volledig linkerbundeltakblok of een derdegraads hartblok.
  3. Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden.
  4. Klinisch significante hartritmestoornissen.
• Gemiddeld QTC-interval gecorrigeerd (Frederica) voor hartslag >450 ms.
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% of de ondergrens van normaal (volgens institutionele standaard).
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
• Elke aandoening die het vermogen van een patiënt om hele pillen door te slikken schaadt. Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale ziekte of een andere aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van YL-17231 aanzienlijk zal verstoren, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis vereiste behandeling met steroïden of gelijktijdige pneumonitis of interstitiële longziekten.
• Een actieve bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Bekende allergie voor elk bestanddeel van YL-17231.
• De patiënt heeft psychiatrische stoornissen, middelenmisbruik of andere stoornissen gekend die, naar de mening van de onderzoeker, de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
• Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of verwachten zwanger te worden binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 3 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling.