母親の食事にプロバイオティクスを加えると早産児に与える影響

早産とは、妊娠37週が完了する前に起こる出産のことです。 これは妊娠の約 10% に影響を及ぼし、周産期の罹患率と死亡率の主な原因となっています。 早産児は、壊死性腸炎（NEC）、敗血症、死亡、生涯にわたる神経発達障害および認知障害のリスクが高くなります。

早産児における消化管の最も重要な後天性疾患は NEC です。NEC はさまざまな深さと位置の腸壊死を特徴とし、最も一般的に回腸末端と近位結腸に影響を与えます。 NEC は、死亡率、罹患率、社会的コストの点で多大な負担をもたらす、多因子病因を持つ壊滅的な病気です。 これは新生児集中治療室で 3 ～ 15% の頻度で見られ、罹患した乳児の >90% は在胎 32 週未満の早産児です。 トルコ新生児学協会のデータによると、超低出生体重児 (VLBW) の赤ちゃんの発生率は 9.1% です。 その病因と病因は完全には理解されていませんが、炎症に関連した腸粘膜の虚血性壊死を特徴とする症状です。 早期診断と積極的な治療にも関わらず、この病気は 15 ～ 30% の死亡率を引き起こし、特に VLBW の乳児においては長期罹患率の重要な原因となっています。 NECの免疫反応性の高い消化管で始まる炎症プロセスは、病気の影響を全身に延長させ、脳などの遠隔臓器に影響を及ぼし、罹患した乳児の神経発達遅延のリスクが大幅に増加します。 ある仮説では、NECの主な病因は、異常な微生物叢による新生児の腸の定着であり、具体的には、NECは通常、嫌気性細菌が腸に定着し始める生後8〜10日後に発生することが示唆されています。 NEC の予防におけるプロバイオティクスの補給の有効性を調査した研究 (証拠レベル 1+、推奨レベル B/C) では、全体の死亡率が大幅に減少しました。 結論 新生児敗血症は、生後 1 か月間で全身的な感染症の兆候や症状が見られ、血液培養中に特定の病原体が生成される臨床症候群です。 新生児学の分野の発展にもかかわらず、それは依然として罹患率と死亡率の重要な原因となっています。 新生児敗血症の発生率は出生 1,000 人あたり 1 ～ 8.1 人ですが、先進国では発生率が低くなります。 我が国では、遅発性敗血症の発生率は6.4～14.1％、死亡率は0～75％と報告されています。 敗血症の発生率は、早産児では正期産児よりも 3 ～ 10 倍高くなります。 正常な腸内細菌叢の確立と消化管に定着する共生微生物の障害は、管腔内容物の転位を引き起こす粘膜バリアの破壊を通じて敗血症のリスクを高める可能性があります。 腸内細菌叢の混乱と LOS との相関関係は知られていますが、高リスク乳児の LOS を予防するための早期介入には、微生物叢に基づいたさらなる研究が必要です。

乳児の腸内微生物叢は非常に動的なコミュニティであり、生後数日間に徐々にかつ継続的に形成されます。 乳児のマイクロバイオームの定着は出生時に始まり、そのとき乳児は母親の膣、皮膚、腸などの環境からさまざまな種類の細菌を獲得します。 早産児における未熟な腸の反応と腸内細菌叢の変化、または異常な定着パターンにより、新生児の腸は炎症や、炎症促進性および抗炎症性のサイトカイン反応の範囲を引き起こしやすくなります。 微生物の転座または微生物成分の透過性の増加により、全身性炎症反応症候群 (SIRS)、LOS、NEC、および多系統臓器不全が引き起こされる可能性があります。 天然の腸内細菌は、乳児の発達中の免疫系に対する成熟シグナルの重要な供給源です。 早産児における健康な微生物叢の発達を促進することは、NEC および LOS を予防する上で重要ですが、重要な問題は、これらの乳児において微生物叢の自然定着と継承が可能であるかどうかです。

プロバイオティクスは、宿主に利益をもたらす生きた微生物として定義され、多くの場合、胃腸管に定着させるために経腸的に投与されます。 早産児は、帝王切開率の増加、抗生物質への曝露、院内感染病原体への曝露、母親の細菌叢との皮膚接触の欠如、および母乳への曝露を妨げる状態により、正常な防御微生物叢の変化のリスクにさらされています。 新生児のマイクロバイオームの変化は、健康に長期的な影響を与える可能性があり、その影響は成人期まで続く可能性があります。 プロバイオティクスは、新生児や乳児のNECやLOSの予防、感染症やアトピー性疾患のリスクの軽減、治療期間の短縮など、さまざまな目的で使用されています。

10,000人を超える早産児を対象としたランダム化対照試験の結果を検証する複数の体系的レビュー、メタ分析、ネットワークメタ分析では、プロバイオティクスの補給によりNECと死亡が大幅に減少することが示されています。 文献を調べると、予防的なプロバイオティクスの補給を検討した研究が数多くあります。 しかし、これらの研究は、乳児にプロバイオティクスを直接与えることによって行われました。 早産児に対する日常的な予防的なプロバイオティクスの補給には議論の余地がありますが、プロバイオティクスのサプリメントの安全性は強調されるべき重要な問題です。 新生児乳酸菌敗血症を報告する研究はありますが、早産児などの免疫不全患者の予防のためにプロバイオティクスを使用する前には注意が推奨されます。

早産児におけるプロバイオティクスの使用、使用される製品中の生きた微生物の純度や数、プロバイオティクス敗血症や汚染されたプロバイオティクス製品の報告、最適なプロバイオティクス株やプロバイオティクスに関する証拠の欠如については多くの研究やメタ分析があるが、これらの研究における用量と方法論的な違い。 そして欠乏は物議を醸し、多くの新生児科医が日常的なプロバイオティクスの投与を避ける原因となっています。 多くの国では、プロバイオティクス製品は、安全性、有効性、製造基準の点で厳格な医薬品の承認プロセスを回避することで市場に導入されており、一般に栄養補助食品のカテゴリーで使用できます。 その結果、現在入手可能なプロバイオティクスは医薬品承認の段階を経ていないため、NECやLOSなどの早産児の病気の治療や予防のために販売することはできません。 プロバイオティクスが病気や障害の治療薬として販売される場合、安全性、有効性の証拠、臨床試験による使用目的の薬としての承認など、より厳しい要件を満たさなければなりません。 栄養委員会が執筆した米国小児科学会の2010年の臨床報告書では、超低出生体重児にプロバイオティクスを推奨するにはデータが不十分であり、すべてのプロバイオティクスが研究されているわけではないため、すべてを一般に使用できるわけではないと述べています。推奨。 欧州小児胃腸病学・肝臓病学・栄養委員会は、免疫学的に未熟なVLBWの乳児に潜在的な感染性物質を投与する場合には注意を勧告しているが、早産児へのプロバイオティクスの投与が安全であると結論付けるにはデータが不十分であるとも述べている。 早産児へのプロバイオティクスの直接投与に関する安全性への懸念と、早産児にプロバイオティクスを投与するとNECと死亡率が低下し、正常なマイクロバイオームが支持されることを示す証拠がある。 安全な刺激のための代替方法への関心が高まっています。 母親の微生物叢と母乳の細菌が胎児と新生児に自然に伝播することが知られているため、早産児には直接適用されず、汚染物質の伝播のリスクを排除できる代替のプロバイオティクス曝露方法は、母親へのプロバイオティクスの投与です。早産児。母乳の摂取は新生児の定着に大きく寄与します（エビデンスレベル：1+、推奨レベル：A）。 研究によると、母乳中には 200 を超える細菌種が存在し、ブドウ球菌、連鎖球菌、コリネバクテリアに加えて、乳酸菌とビフィズス菌が主です。 新生児の腸内微生物叢が母乳や母親の糞便に含まれる細菌を反映しているという証拠があります。 腸乳腺経路理論によれば、細菌は血液からの能動輸送によって母親の胃腸管から乳管に定着します。 母体の腸内腔にある樹状細胞は細菌を捕捉し、単核球の助けを借りて血液を介して乳房に輸送すると考えられています。

人間の腸は微生物叢を運ぶように進化してきたため、この微生物叢を利用して発達の合図やさまざまな機能を導きます。 したがって、母乳を通じて微生物叢を形成することは、生涯にわたる健康に影響を与える可能性があります。 母乳栄養の早産児における NEC および LOS の発生率の減少は、マイクロバイオームの変化と厳密に関連していると考えられています。 乳児の腸の経時的な脱酸素は、マイクロバイオームの健全な機能に不可欠な困難な嫌気性菌（ビフィズス菌、バクテロイデス属、クロストリジウム属）の獲得にとって重要です。 通性嫌気性菌が脱酸素に寄与している可能性があるという仮説が立てられていますが、これらの微生物は宿主にとっても危険です。 しかし、乳児の腸内に通性嫌気性菌が何種類存在するか、定着する期間、および乳児の腸にどのように付着するかは、母乳の成分によって明らかに制御されます。 したがって、母親にプロバイオティクスを与えて結果を観察する方が合理的だと思われます。 プロバイオティクスの正確な作用機序は菌株に依存する可能性が高く、微生物叢の全体的な複雑さと免疫系との相互作用により評価するのが困難です。 インビトロおよびインビボ研究では、乳酸菌とビフィズス菌が腸の透過性を低下させ、腸上皮抵抗を改善することによって腸管を保護することが示されています。 上皮のバリア機能に直接影響を与えます。 私たちの研究では、介入グループの母親には、アクティレギュリス（5×106 CFU/mL）（ラクトバチルス・ブルガリカス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ラクトコッカス・ラクティス、ビフィズス菌・ラクティス）株を含む80mlのプロバイオティクス製品サポートが与えられます。 このテーマに関して海外で実施された研究の数は限られていますが、私たちが知る限り、私たちのプロジェクトは、早産児の母親にプロバイオティクスを与えて早産児の便微生物叢の結果を評価した最初のプロジェクトであるため、独自の価値があります。国内も海外も。 それは運びます。

早産児における間接的高ビリルビン血症は、結合の制限によるビリルビンの高産生によって引き起こされる一般的な現象です。 早産児の経腸栄養開始の遅れなど これらの状態は腸の流れと細菌の定着を制限し、ビリルビンの腸肝循環の増加につながります。 プロバイオティクスを補充した早産児に授乳すると、胃腸の運動性が調節され、腸肝循環が低下することが示されています。高ビリルビン血症の経過に対するプロバイオティクスの効果が、光線療法の期間を短縮するのに効果的であることを示す研究があります。私たちのプロジェクトのもう一つのユニークな価値は、プロバイオティクスが母親にはサポートが提供され、乳児の光線療法の期間は評価されます。

退院時の子宮外発育制限は早産児によく見られ、入院中の発育速度の低下と関連しており、重大なカロリー不足やタンパク質不足、早産合併症と関連しています。したがって、早産児の栄養を最適化することは優先目標の一つです。 早産児に対するプロバイオティクスの補給のもう一つの効果は、完全な経腸栄養に達するまでの時間が大幅に短縮されることです。 その他の利点としては、体重増加の増加と出生体重に戻るまでの時間の短縮、入院期間の短縮と食物不耐症のエピソードの減少、経口胃から授乳への移行時間の短縮、食後の腸間膜流量の増加などが挙げられます。 このプロジェクトでは、母親に与えられたプロバイオティクス、赤ちゃんの体重増加、入院期間、経口授乳に移行するまでの時間など、評価される他のパラメータが含まれます。

本プロジェクトの成果目標を達成するための基準の一つである、母親が20日間母乳のみを与えることができるよう、母乳・母乳育児コンサルタント研修を受けた研究者による母乳・母乳育児研修を実施します。 プロジェクトの範囲内で母乳育児コンサルティングが提供されることも、地域特性（出生率と児童人口が最も多い州）から母子の健康の保護と改善という点で、このプロジェクトのもう一つのユニークな価値です。

その結果、このプロジェクトでは、母親の栄養に加えられたプロバイオティクスの使用による早産児のNECとLOSの発生率、乳児の体重増加、光線療法の継続期間、経口栄養への移行時間、入院期間が明らかになりました。評価される。 多くの研究では、プロバイオティクスが赤ちゃんに与えられ、その結果が調査されました。 しかし、上記の安全性への懸念とプロバイオティクスの現在の利点との間には逆の関係があるため、早産児に対するより安全な投与経路の探索が求められています。 このテーマに関する研究の数は限られていますが、私たちのプロジェクトのユニークな価値は、早産児の母親にプロバイオティクスによるサポートが提供されることです。

研究仮説 介入群と対照群の間には NEC の発生率に差があります。

介入群と対照群の間では、LOS の発生率に差があります。

光線療法の期間に関しては、介入群と​​対照群の間に差があります。

介入群と対照群の間には、経口摂取に移行するまでの時間に差があります。

介入群と対照群の間には、乳児の成長指標（体重と頭囲）の点で差があります。

介入群と対照群の間では入院期間に差があります。