Äidin ruokavalioon lisättyjen probioottien vaikutus keskosin

Ennenaikainen synnytys on synnytys, joka tapahtuu ennen 37. raskausviikon päättymistä. Se vaikuttaa noin 10 prosenttiin raskauksista ja on johtava perinataalisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy. Keskosilla on suuri riski nekrotisoivalle enterokoliitille (NEC), sepsikselle, kuolemalle ja elinikäiselle hermoston kehitys- ja kognitiiviselle vajaatoiminnalle.

Keskosten tärkein hankinnainen maha-suolikanavan sairaus on NEC, jolle on tunnusomaista eri syvyydeltään ja -paikaltaan vaihteleva suolinekroosi, ja se vaikuttaa yleisimmin terminaaliseen sykkyräsuoleen ja proksimaaliseen paksusuoleen. NEC on tuhoisa sairaus, jolla on monitekijäinen etiologia ja jolla on suuri taakka kuolleisuuden, sairastuvuuden ja yhteiskunnalle aiheutuvien kustannusten suhteen. Sitä esiintyy 3–15 %:lla vastasyntyneiden tehohoitoyksiköissä, ja yli 90 % sairastuneista vauvoista on alle 32 raskausviikon ikäisiä vauvoja. Turkin neonatologiayhdistyksen tietojen mukaan erittäin alhaisen syntymäpainon (VLBW) vauvojen ilmaantuvuus on 9,1 %. Vaikka sen etiologiaa ja patogeneesiä ei täysin ymmärretä, se on sairaus, jolle on tunnusomaista tulehdukseen liittyvä suolen limakalvon iskeeminen nekroosi. Varhaisesta diagnoosista ja aggressiivisesta hoidosta huolimatta se aiheuttaa 15-30 % kuolleisuutta ja on tärkeä pitkäaikaissairaussyy erityisesti VLBW-vauvoilla. NEC:ssä erittäin immunoreaktiivisessa suolistossa alkava tulehdusprosessi pidentää taudin vaikutuksia systeemisesti vaikuttaen kaukaisiin elimiin, kuten aivoihin, ja asettamalla sairastuneelle vauvoille merkittävästi lisääntyneen hermoston kehityksen viivästymisen riskin. Yksi hypoteesi viittaa siihen, että NEC:n pääasiallinen etiologinen tekijä on vastasyntyneen suolen kolonisaatio epänormaalin mikrobiston kanssa, erityisesti, että NEC esiintyy tyypillisesti 8-10 päivää syntymän jälkeen, kun anaerobiset bakteerit alkavat kolonisoida suolistoa. Tutkimuksissa, joissa tutkittiin probioottisten lisäravinteiden tehokkuutta NEC:n ehkäisyssä (todistetaso 1+, suositustaso B/C), kokonaiskuolleisuus väheni merkittävästi. Vastasyntyneen sepsis on kliininen oireyhtymä, jossa esiintyy systeemisiä infektion merkkejä ja oireita ensimmäisen elinkuukauden aikana ja spesifinen tekijä tuotetaan veriviljelyssä. Neonatologian alan kehityksestä huolimatta se on edelleen tärkeä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy. Vastasyntyneiden sepsiksen ilmaantuvuus vaihtelee välillä 1-8,1 tapausta 1000 elävänä syntynyttä kohden, vaikka se on alhaisempi kehittyneissä maissa. Maassamme myöhään alkaneen sepsiksen ilmaantuvuus on 6,4-14,1 % ja kuolleisuus 0-75 %. Sepsiksen ilmaantuvuus on 3-10 kertaa suurempi keskosilla kuin aikaisin vauvoilla. Häiriöt suoliston normaalin mikrobiotan ja ruoansulatuskanavaa kolonisoivien kommensaalisten mikrobien muodostumisessa voivat lisätä sepsiksen riskiä limakalvoesteen rikkoutuessa, mikä johtaa luminaalisen sisällön siirtymiseen. Vaikka suoliston mikrobiotassa esiintyvien häiriöiden korrelaatio LOS:n kanssa tiedetään, tarvitaan lisää mikrobiotaan perustuvia tutkimuksia varhaiseen puuttumiseen estämään LOS:n riski suuren riskin imeväisillä.

Vauvan suoliston mikrobiota on erittäin dynaaminen yhteisö, joka muotoutuu vähitellen ja jatkuvasti ensimmäisten elinpäivien aikana. Vauvan mikrobiomin kolonisaatio alkaa syntymästä, jolloin vauvat voivat hankkia monia erilaisia ​​bakteereja ympäristöstä, äitinsä emättimestä, iholta ja suolistosta. Epäkypsä suoliston vaste ja muutokset suoliston mikrobiotossa tai epänormaali kolonisaatiomalli keskosilla altistavat vastasyntyneiden suolet tulehdukselle ja useille tulehdusta edistäville ja tulehdusta ehkäiseville sytokiinivasteille. Mikrobien translokaatio tai lisääntynyt läpäisevyys mikrobikomponentteihin voi sitten käynnistää systeemisen tulehdusvasteen oireyhtymän (SIRS), LOS:n, NEC:n ja monijärjestelmäelinten vajaatoiminnan. Natiivit suolistomikrobit ovat tärkeä kypsymissignaalien lähde vauvan kehittyvälle immuunijärjestelmälle. Terveen mikrobiotan kehityksen edistäminen keskosilla on tärkeää NEC:n ja LOS:n ehkäisyssä, mutta avainkysymys on, onko luonnollinen kolonisaatio ja mikrobiotan peräkkäisyys mahdollista näissä vauvoissa.

Probiootit määritellään eläviksi mikro-organismeiksi, joista on hyötyä isännälle ja joita annetaan usein enteraalisesti kolonisoimaan maha-suolikanavaa. Keskoset ovat vaarassa muuttua normaalissa suojaavassa mikrobiomissa johtuen lisääntyneestä keisarinleikkauksesta, antibiooteille altistumisesta, altistumisesta sairaalassa hankituille taudinaiheuttajille, ihokontaktin puutteesta äidin kasviston kanssa sekä olosuhteista, jotka estävät altistumisen rintamaidolle. Vastasyntyneen mikrobiomin muutoksilla voi olla pitkäaikaisia ​​terveysvaikutuksia, jotka voivat kestää aikuisikään asti. Probiootteja käytetään eri tarkoituksiin, kuten vastasyntyneiden ja imeväisten NEC:n ja LOS:n ehkäisyyn, tartunta- ja atooppisten sairauksien riskin vähentämiseen ja hoidon keston vähentämiseen.

Useat systemaattiset katsaukset, meta-analyysit ja verkko-meta-analyysit, joissa tarkastellaan satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tuloksia, joihin osallistui yli 10 000 ennenaikaista vastasyntynyttä, ovat osoittaneet merkittävää NEC:n ja kuoleman vähenemistä probioottilisän myötä. Kun kirjallisuutta tarkastellaan, on olemassa monia tutkimuksia, joissa tarkastellaan profylaktista probioottilisää. Nämä tutkimukset suoritettiin kuitenkin antamalla probiootteja suoraan vauvoille. Vaikka rutiininomaisen profylaktisen probioottilisän antaminen keskosille on kiistanalainen, probioottisten lisäravinteiden turvallisuus on tärkeä asia, jota tulee korostaa. Vaikka on olemassa tutkimuksia, joissa on raportoitu vastasyntyneen lactobacillus sepsis, varovaisuutta suositellaan ennen kuin probiootteja käytetään ennaltaehkäisyyn immuunipuutteisilla potilailla, kuten keskosilla.

Vaikka probioottien käytöstä keskosilla, käytettyjen tuotteiden puhtaudesta ja elävien organismien määrästä, probioottisen sepsiksen ja saastuneiden probioottisten tuotteiden raporteista sekä todisteiden puutteesta optimaalisesta probioottikannasta ja probioottituotteista on olemassa monia tutkimuksia ja meta-analyyseja. annoksen sekä näiden tutkimusten metodologiset erot. ja puutteet ovat synnyttäneet kiistaa ja saaneet monet neonatologit välttämään rutiininomaista probioottien antamista. Monissa maissa probioottituotteet tuodaan markkinoille ohittamalla lääkkeen hyväksymisprosessin tiukan turvallisuuden, tehokkuuden ja valmistusstandardien osalta, ja ne ovat yleisesti saatavilla käytettäväksi ravintolisien luokassa. Tämän seurauksena tällä hetkellä saatavilla oleville probiooteille ei ole tehty lääkehyväksyntävaiheita, eikä niitä voida markkinoida keskosten sairauksien, mukaan lukien NEC ja LOS, hoitoon tai ehkäisyyn. Jos probioottia aiotaan markkinoida lääkkeenä sairauden tai häiriön hoitoon, sen on täytettävä tiukemmat vaatimukset, mukaan lukien todisteet turvallisuudesta, tehokkuudesta ja hyväksyntä lääkkeeksi sen aiottuun käyttöön kliinisissä kokeissa. Ravitsemuskomitean kirjoittamassa American Academy of Pediatrics -akatemian vuoden 2010 kliinisessä raportissa todetaan, että ei ole riittävästi tietoa suositella probiootteja erittäin pienipainoisille vauvoille, ja koska kaikkia probiootteja ei ole tutkittu, kaikkia ei voida yleisesti hyväksyä. suositellaan. Euroopan lasten gastroenterologian, hepatologian ja ravitsemuskomitea suosittelee varovaisuutta annettaessa mahdollisesti tartunnanaiheuttajia VLBW-vauvoille heidän immunologisen kypsymättömyytensä vuoksi, mutta toteaa myös, että ei ole riittävästi tietoa päätelläkseen, että probioottien antaminen ennenaikaisille vastasyntyneille on turvallista. Probioottien suoraa antamista keskosille koskevat turvallisuusongelmat ja todisteet siitä, että keskosille annetut probiootit vähentävät NEC:tä ja kuolleisuutta, tukevat normaalia mikrobiomia. on lisännyt kiinnostusta vaihtoehtoisia turvallisen stimulaation menetelmiä kohtaan. Koska tiedetään, että äidin kasvisto ja rintamaidon bakteerit tarttuvat luonnollisesti sikiöihin ja vastasyntyneisiin, vaihtoehtoinen probioottialtistusmenetelmä, joka ei koske suoraan keskosia ja joka näin ollen eliminoi mahdollisten kontaminanttien leviämisriskin, on probioottien antaminen lasten äideille. keskoset.Rintamaidon kulutus edistää suuresti vastasyntyneiden vauvojen kolonisaatiota (Näyttöaste: 1+, Suositustaso: A). Tutkimukset ovat osoittaneet, että rintamaidossa on yli 200 bakteerilajia, joissa hallitsevat Lactobacillus ja Bifidobacteria, Staphylococcus-, Streptococcus- ja Corynebacteria-bakteerien lisäksi. On näyttöä siitä, että vastasyntyneen suoliston mikrobiomi heijastaa rintamaidosta ja äidin ulosteesta löytyviä bakteereja. Entero-mammary reittiteorian mukaan bakteerit asettuvat äidinmaitokanaviin äidin maha-suolikanavasta aktiivisen kuljetuksen kautta verestä. Äidin suoliston ontelossa olevien dendriittisolujen uskotaan sieppaavan bakteereja ja kuljettavan ne rintaan veren kautta mononukleaaristen solujen avulla.

Koska ihmisen suolisto on kehittynyt kantamaan mikrobiota, se käyttää tätä mikrobiota ohjaamaan kehitysmerkkejä ja erilaisia ​​toimintoja. Siksi mikrobiotan muokkaaminen äidinmaidon kautta voi vaikuttaa elinikäiseen terveyteen. NEC:n ja LOS:n vähentyneen ilmaantuvuuden rintaruokituilla keskosilla uskotaan liittyvän tiukasti mikrobiomissa tapahtuviin muutoksiin. Vauvan suolen hapenpoisto ajan myötä on kriittinen vaikeiden anaerobien (Bifidobakteerit, Bacteroides, Clostridia) hankinnalle, jotka ovat välttämättömiä mikrobiomin terveelle toiminnalle. On oletettu, että fakultatiiviset anaerobit voivat edistää hapenpoistoa, mutta nämä organismit ovat myös vaarallisia isännälle. Kuitenkin, kuinka monta fakultatiivista anaerobia on pikkulapsen suolessa, kuinka kauan ne kolonisoituvat ja kuinka ne kiinnittyvät pikkulapsen suoleen, säätelevät selvästi rintamaidon komponentit. Siksi vaikuttaa järkevämmältä seurata tuloksia antamalla äideille probiootteja. Probioottien tarkka vaikutustapa on todennäköisesti kannasta riippuvainen ja vaikea arvioida johtuen mikrobiotan yleisestä monimutkaisuudesta ja vuorovaikutuksesta immuunijärjestelmän kanssa. In vitro- ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että Lactobacillus ja Bifidobacterium suojaavat suolikanavaa vähentämällä suoliston läpäisevyyttä ja parantamalla suoliston epiteelin vastustuskykyä. sillä on suoria vaikutuksia epiteelin estetoimintoon. Tutkimuksessamme interventioryhmän äideille annetaan 80 ml probioottista tuotetukea, joka sisältää Actiregularis (5×106 CFU\mL) (lactobacillus bulgaricus, streptococcus thermophilus, lactococcus lactis ja bifidobacterium lactis) -kantaa. Vaikka tästä aiheesta on tehty rajallinen määrä tutkimuksia ulkomailla, hankkeellamme on tietääksemme ainutlaatuinen arvo, sillä se on ensimmäinen hanke, jossa ulosteen mikrobiotan tuloksia arvioitiin keskosilla antamalla äideille probiootteja maassa ja ulkomailla. Se kantaa.

Epäsuora hyperbilirubinemia keskosilla on yleinen ilmiö, joka johtuu rajoitetusta konjugaatiosta johtuvasta korkeasta bilirubiinin tuotannosta. Enteraalisen ruokinnan aloittamisen viivästyminen keskosilla jne. Nämä olosuhteet rajoittavat suoliston virtausta ja bakteerien kolonisaatiota, mikä johtaa lisääntyneeseen bilirubiinin enterohepaattiseen verenkiertoon. On osoitettu, että keskosten ruokinta probiooteilla säätelee ruoansulatuskanavan motiliteettia ja vähentää enterohepaattista verenkiertoa. On olemassa tutkimuksia, jotka osoittavat, että probioottien vaikutus hyperbilirubinemian etenemiseen lyhentää tehokkaasti valohoidon kestoa. Toinen projektimme ainutlaatuinen arvo on se, että probiootti on äideille annetaan tukea ja vauvojen valohoidon kesto arvioidaan.

Kohdunulkoisen kasvun rajoittuminen kotiutuksen yhteydessä on yleistä keskosilla, ja se liittyy hitaampaan kasvuun sairaalahoidon aikana, mikä liittyy merkittäviin kalori- ja proteiinipuutteisiin ja ennenaikaisiin komplikaatioihin. Siksi keskosten ravinnon optimointi on yksi ensisijaisista tavoitteista. Toinen probioottilisän vaikutus keskosille on huomattava lyheneminen ajassa, joka kuluu täydelliseen enteraaliseen ruokitukseen. Muita etuja ovat lisääntynyt painonnousu ja lyhentynyt syntymäpainon palautumisaika, lyhyempi sairaalahoito ja vähemmän ruoka-intoleranssikohtauksia, lyhyempi aika siirtymiseen suumahasta imetykseen ja lisääntynyt aterian jälkeinen suoliliepeen virtaus. Muita arvioitavia parametreja tässä projektissa ovat äideille annettava probiootti, vauvan painonnousu, sairaalahoidon kesto ja suun kautta ruokintaan siirtymiseen kuluva aika.

Äidinmaito- ja imetyskoulutusta antaa rintamaito- ja imetyskonsultointikoulutuksen saanut tutkija, jotta äidit antavat vain rintamaitoa 20 päivän ajan, mikä on yksi tämän hankkeen tulostavoitteiden saavuttamisen kriteereistä. Se, että hankkeen puitteissa tarjotaan imetysneuvontaa, on toinen hankkeen ainutlaatuinen arvo äidin ja lapsen terveyden suojelemisen ja parantamisen kannalta alueellisten erityispiirteiden vuoksi (provinssi, jossa on korkein hedelmällisyys ja lapsiväestö).

Tämän hankkeen seurauksena NEC:n ja LOS:n ilmaantuvuus keskosilla, jotka johtuvat äidin ravitsemukseen lisättyjen probioottien käytöstä, sekä vauvojen painonnousu, valohoidon kesto, suun kautta annettavaan ravitsemukseen siirtymiseen kuluva aika ja sairaalahoitoajat vähenevät. arvioida. Monissa tutkimuksissa vauvoille annettiin probiootteja ja tuloksia tutkittiin. Kuitenkin kielteinen suhde yllä mainittujen turvallisuusongelmien ja probioottien nykyisten hyötyjen välillä johtaa turvallisemman antoreitin etsimiseen keskosille. Vaikka tästä aiheesta on olemassa rajoitettu määrä tutkimuksia, projektimme ainutlaatuinen arvo on se, että keskosten äideille tarjotaan probioottista tukea.

Tutkimushypoteesit Interventio- ja kontrolliryhmien välillä on eroa NEC:n ilmaantuvuuksissa.

LOS:n ilmaantuvuus on eroa interventio- ja kontrolliryhmien välillä.

Interventio- ja kontrolliryhmien välillä on ero valohoidon keston suhteen.

Interventio- ja kontrolliryhmien välillä on ero suun kautta ruokintaan siirtymiseen kuluvan ajan suhteen.

Interventio- ja kontrolliryhmän välillä on ero vauvojen kasvun (paino ja pään ympärysmitta) mittareissa.

Interventio- ja kontrolliryhmien välillä on eroa sairaalahoidon pituudessa.