Влияние пробиотиков, добавленных в рацион матери, на недоношенных детей

Преждевременные роды – это роды, произошедшие до завершения 37-й недели беременности. Он поражает примерно 10% беременностей и является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности. Недоношенные новорожденные подвергаются высокому риску развития некротизирующего энтероколита (НЭК), сепсиса, смерти, а также пожизненных нарушений развития нервной системы и когнитивных функций.

Наиболее важным приобретенным заболеванием желудочно-кишечного тракта у недоношенных детей является НЭК, который характеризуется некрозом кишечника различной глубины и локализации и чаще всего поражает терминальный отдел подвздошной кишки и проксимальный отдел ободочной кишки. НЭК является разрушительным заболеванием многофакторной этиологии, которое несет в себе большое бремя с точки зрения смертности, заболеваемости и затрат для общества. Это заболевание наблюдается с частотой 3–15% в отделениях интенсивной терапии новорожденных, и >90% заболевших детей являются недоношенными детьми в возрасте до 32 недель беременности. По данным Турецкой ассоциации неонатологов, заболеваемость детей с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) составляет 9,1%. Хотя его этиология и патогенез до конца не изучены, это состояние, характеризующееся воспалительным ишемическим некрозом слизистой оболочки кишечника. Несмотря на раннюю диагностику и агрессивное лечение, он вызывает 15-30% смертности и является важной причиной долговременной заболеваемости, особенно у детей с ОНМТ. Воспалительный процесс, инициируемый в высокоиммунореактивном кишечнике при НЭК, системно продлевает последствия заболевания, поражая отдаленные органы, такие как мозг, и подвергая пораженных младенцев значительно повышенному риску задержки нервного развития. Одна из гипотез предполагает, что основным этиологическим фактором НЭК является колонизация кишечника новорожденного аномальной микробиотой, в частности, НЭК обычно возникает через 8-10 дней после рождения, когда анаэробные бактерии начинают колонизировать кишечник. В исследованиях по изучению эффективности добавок с пробиотиками в предотвращении НЭК (уровень доказательности 1+, уровень рекомендаций B/C) наблюдалось значительное снижение общей смертности. пришли к выводу, что неонатальный сепсис представляет собой клинический синдром, при котором в первый месяц жизни появляются системные признаки и симптомы инфекции, а в культуре крови вырабатывается специфический агент. Несмотря на достижения в области неонатологии, она по-прежнему остается важной причиной заболеваемости и смертности. Заболеваемость неонатальным сепсисом колеблется от 1 до 8,1 на 1000 живорождений, хотя в развитых странах она ниже. В нашей стране частота позднего сепсиса составляет 6,4-14,1%, смертность - 0-75%. Заболеваемость сепсисом у недоношенных детей в 3-10 раз выше, чем у доношенных. Нарушения в формировании нормальной микробиоты кишечника и комменсальных микробов, колонизирующих пищеварительный тракт, могут увеличить риск сепсиса из-за нарушения барьера слизистой оболочки, приводящего к транслокации содержимого просвета. Хотя корреляция нарушений кишечной микробиоты с ЛОС известна, необходимы дополнительные исследования на основе микробиоты для раннего вмешательства с целью предотвращения ЛОС у младенцев из группы высокого риска.

Микробиота кишечника ребенка представляет собой высокодинамичное сообщество, которое постепенно и непрерывно формируется в первые дни жизни. Колонизация микробиома младенца начинается с рождения, когда младенцы могут приобретать множество различных типов бактерий из окружающей среды, из влагалища, кожи и кишечника матери. Незрелая реакция кишечника и изменения микробиоты кишечника или аномальный характер колонизации у недоношенных детей предрасполагают кишечник новорожденных к воспалению и ряду провоспалительных и противовоспалительных цитокиновых реакций. Микробная транслокация или повышенная проницаемость для микробных компонентов могут затем инициировать синдром системного воспалительного ответа (ССВО), ЛОС, НЭК и полисистемную органную недостаточность. Нативные кишечные микробы являются важным источником сигналов созревания для развивающейся иммунной системы ребенка. Содействие развитию здоровой микробиоты у недоношенных детей важно для предотвращения НЭК и ЛОС, но ключевой вопрос заключается в том, возможна ли естественная колонизация и преемственность микробиоты у этих детей.

Пробиотики определяются как живые микроорганизмы, которые приносят пользу хозяину и часто вводятся энтерально для колонизации желудочно-кишечного тракта. Недоношенные новорожденные подвергаются риску изменений нормального защитного микробиома из-за увеличения частоты кесаревых сечений, воздействия антибиотиков, воздействия внутрибольничных патогенов, отсутствия контакта кожи с материнской флорой, а также состояний, исключающих воздействие грудного молока. Модификации неонатального микробиома могут иметь долгосрочные последствия для здоровья, которые могут сохраняться и во взрослом возрасте. Пробиотики используются для различных целей, в том числе для профилактики НЭК и ЛОС у новорожденных и детей раннего возраста, снижения риска инфекционных и атопических заболеваний и продолжительности лечения.

Многочисленные систематические обзоры, мета-анализы и сетевые мета-анализы, изучающие результаты рандомизированных контролируемых исследований с участием более чем 10 000 недоношенных детей, показали значительное снижение НЭК и смертности при приеме пробиотических добавок. При изучении литературы можно обнаружить множество исследований, посвященных профилактическому приему пробиотиков. Однако эти исследования проводились путем введения пробиотиков непосредственно младенцам. Хотя регулярное профилактическое введение пробиотиков недоношенным новорожденным является спорным, безопасность пробиотических добавок является важным вопросом, на который следует обратить внимание. Хотя есть исследования, сообщающие о неонатальном лактобактериальном сепсисе, рекомендуется соблюдать осторожность перед использованием пробиотиков для профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как недоношенные дети.

Хотя существует множество исследований и метаанализов по использованию пробиотиков у недоношенных детей, чистота и количество живых организмов в используемых продуктах, сообщения о пробиотическом сепсисе и загрязненных пробиотических продуктах, а также отсутствие доказательств относительно оптимального пробиотического штамма и дозы, а также методологические различия в этих исследованиях. а недостатки вызвали споры и заставили многих неонатологов избегать регулярного применения пробиотиков. Во многих странах пробиотические продукты выводятся на рынок в обход строгого процесса утверждения лекарств с точки зрения безопасности, эффективности и производственных стандартов и обычно доступны для использования в категории пищевых добавок. В результате доступные в настоящее время пробиотики не прошли этапы одобрения лекарственных средств и не могут продаваться для лечения или профилактики заболеваний у недоношенных детей, включая НЭК и ЛОС. Если пробиотик будет продаваться как препарат для лечения заболевания или расстройства, он должен отвечать более строгим требованиям, включая доказательства безопасности, эффективности и одобрение в качестве препарата для его предполагаемого использования в ходе клинических испытаний. В клиническом отчете Американской академии педиатрии за 2010 год, написанном Комитетом по питанию, говорится, что недостаточно данных, чтобы рекомендовать пробиотики детям с очень низкой массой тела при рождении, и поскольку не все пробиотики изучены, не все из них могут быть в целом применимы. рекомендуемые. Европейский комитет по детской гастроэнтерологии, гепатологии и питанию рекомендует с осторожностью вводить потенциально инфекционные агенты детям с ОНМТ из-за их иммунологической незрелости, но также заявляет, что недостаточно данных, чтобы сделать вывод о том, что введение пробиотиков недоношенным новорожденным безопасно. Проблемы безопасности, связанные с прямым введением пробиотиков недоношенным новорожденным, и данные, показывающие, что пробиотики, назначаемые недоношенным новорожденным, снижают НЭК и смертность, поддерживают нормальный микробиом. возрос интерес к альтернативным методам безопасной стимуляции. Поскольку известно, что материнская флора и бактерии грудного молока естественным путем передаются плоду и новорожденному, альтернативным методом воздействия пробиотиков, который не применяется непосредственно к недоношенным детям и, следовательно, исключает риск передачи возможных контаминантов, является назначение пробиотиков матерям недоношенные дети. Потребление грудного молока в значительной степени способствует колонизации новорожденных (уровень доказательности: 1 +, уровень рекомендаций: A). Исследования показали, что в грудном молоке присутствует более 200 видов бактерий, среди которых преобладают лактобактерии и бифидобактерии, а также стафилококки, стрептококки и коринебактерии. Имеются доказательства того, что микробиом кишечника новорожденного отражает бактерии, обнаруженные в грудном молоке и материнских кале. Согласно теории энтеромаммарного пути, бактерии попадают в протоки грудного молока из желудочно-кишечного тракта матери посредством активного транспорта из крови. Считается, что дендритные клетки в просвете кишечника матери захватывают бактерии и транспортируют их в грудь через кровь с помощью мононуклеарных клеток.

Поскольку кишечник человека эволюционировал, чтобы содержать микробиоту, он использует эту микробиоту для управления сигналами развития и различными функциями. Следовательно, формирование микробиоты через грудное молоко может повлиять на здоровье на протяжении всей жизни. Считается, что снижение заболеваемости НЭК и ЛОС у недоношенных детей, находящихся на грудном вскармливании, строго связано с изменениями в микробиоме. Деоксигенация кишечника ребенка с течением времени имеет решающее значение для приобретения сложных анаэробов (бифидобактерий, бактероидов, клостридий), которые необходимы для здорового функционирования микробиома. Была выдвинута гипотеза, что факультативные анаэробы могут способствовать деоксигенации, но эти организмы также опасны для хозяина. Однако количество факультативных анаэробов в кишечнике ребенка, как долго они колонизируются и как прикрепляются к кишечнику ребенка, четко регулируются компонентами грудного молока. Поэтому представляется более разумным наблюдать за результатами, давая пробиотики матерям. Точный механизм действия пробиотиков, вероятно, зависит от штамма и его трудно оценить из-за общей сложности микробиоты и взаимодействия с иммунной системой. Исследования in vitro и in vivo показали, что лактобактерии и бифидобактерии защищают кишечный тракт, снижая проницаемость кишечника и повышая резистентность эпителия кишечника. оказывает прямое влияние на барьерную функцию эпителия. В нашем исследовании матерям в группе вмешательства будет предоставлено 80 мл пробиотического продукта, содержащего штамм Actiregularis (5×106 КОЕ\мл) (lactobacillus bulgaricus, термофильный стрептококк, лактококк лактис и бифидобактерия лактис). Хотя за рубежом проводится ограниченное количество исследований по этой теме, насколько нам известно, наш проект имеет уникальную ценность, поскольку это первый проект, в котором результаты микробиоты стула оценивались у недоношенных детей путем введения пробиотиков матерям как в нашей стране, так и в нашей стране. стране и за рубежом. Оно несет.

Непрямая гипербилирубинемия у недоношенных детей — распространенное явление, вызванное высокой продукцией билирубина из-за ограниченной конъюгации. Задержка начала энтерального питания недоношенных детей и т.д. Эти условия ограничивают кишечный кровоток и бактериальную колонизацию, что приводит к увеличению энтерогепатической циркуляции билирубина. Показано, что вскармливание недоношенных детей с добавлением пробиотиков регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и снижает энтерогепатическую циркуляцию. Имеются исследования, показывающие, что влияние пробиотиков на течение гипербилирубинемии эффективно в сокращении продолжительности фототерапии. Еще одна уникальная ценность нашего проекта состоит в том, что пробиотик будет оказана поддержка матерям и будет оценена продолжительность фототерапии у младенцев.

Задержка внеутробного развития при выписке часто встречается у недоношенных детей и связана с замедлением темпов роста во время госпитализации, что связано со значительным дефицитом калорий и белков и преждевременными осложнениями. Поэтому оптимизация питания недоношенных детей является одной из приоритетных задач. Еще одним эффектом добавления пробиотиков недоношенным детям является значительное сокращение времени достижения полного энтерального питания. Другие преимущества включают увеличение веса и сокращение времени восстановления веса при рождении, более короткое пребывание в больнице и меньшее количество эпизодов пищевой непереносимости, сокращение времени перехода от орогастрального к грудному вскармливанию и увеличение постпрандиального мезентериального кровотока. В этом проекте необходимо оценить и другие параметры, включая пробиотик, назначаемый матерям, прибавку веса ребенка, продолжительность пребывания в больнице и время перехода на пероральное питание.

Обучение грудному молоку и грудному вскармливанию будет проводиться исследователем, прошедшим консультативное обучение по грудному молоку и грудному вскармливанию, чтобы гарантировать, что матери будут давать только грудное молоко в течение 20 дней, что является одним из критериев достижения конечных целей этого проекта. Тот факт, что в рамках проекта будут предоставляться консультации по грудному вскармливанию, является еще одной уникальной ценностью проекта с точки зрения защиты и улучшения здоровья матери и ребенка, обусловленной региональными особенностями (провинция с самой высокой рождаемостью и детской численностью).

В результате, благодаря этому проекту, заболеваемость НЭК и ЛОС у недоношенных детей из-за использования пробиотиков, добавленных к питанию матери, а также увеличение веса детей, продолжительность фототерапии, время перехода на пероральное питание и время госпитализации будут уменьшаться. быть оценены. Во многих исследованиях пробиотики давали младенцам и анализировали результаты. Однако неблагоприятная взаимосвязь между упомянутыми выше проблемами безопасности и нынешними преимуществами пробиотиков приводит к поиску более безопасного пути введения недоношенным детям. Хотя количество исследований на эту тему ограничено, уникальная ценность нашего проекта заключается в том, что пробиотическая поддержка будет оказана матерям недоношенных детей.

Гипотезы исследования Существует разница в заболеваемости НЭК между экспериментальной и контрольной группами.

Существует разница в частоте возникновения ЛОС между экспериментальной и контрольной группами.

Существует разница между группой вмешательства и контрольной группой с точки зрения продолжительности фототерапии.

Существует разница между экспериментальной и контрольной группами с точки зрения времени перехода на пероральное питание.

Имеется разница между интервенционной и контрольной группами по показателям роста (веса и окружности головы) малышей.

Существует разница в продолжительности пребывания в больнице между экспериментальной и контрольной группами.