O efeito dos probióticos adicionados à dieta materna em bebês prematuros

O nascimento prematuro é o nascimento que ocorre antes de completar a 37ª semana de gravidez. Afeta aproximadamente 10% das gestações e é uma das principais causas de morbidade e mortalidade perinatal. Bebês prematuros correm alto risco de enterocolite necrosante (ECN), sepse, morte e comprometimento do desenvolvimento neurológico e cognitivo ao longo da vida.

A doença adquirida mais importante do trato gastrointestinal em prematuros é a ECN, que é caracterizada por necrose intestinal de profundidade e localização variadas e afeta mais comumente o íleo terminal e o cólon proximal. A ECN é uma doença devastadora com etiologia multifatorial que carrega um grande fardo em termos de mortalidade, morbidade e custo para a sociedade. É observada com uma frequência de 3-15% em unidades de cuidados intensivos neonatais e >90% dos bebés afetados são bebés prematuros com menos de 32 semanas de gestação. Segundo dados da Associação Turca de Neonatologia, a incidência em bebês com muito baixo peso ao nascer (MBPN) é de 9,1%. Embora sua etiologia e patogênese não sejam totalmente compreendidas, é uma condição caracterizada por necrose isquêmica da mucosa intestinal relacionada à inflamação. Apesar do diagnóstico precoce e do tratamento agressivo, causa mortalidade de 15-30% e é uma causa importante de morbidade a longo prazo, especialmente em bebês MBP. O processo inflamatório iniciado no intestino altamente imunorreativo na ECN prolonga os efeitos da doença sistemicamente, afetando órgãos distantes, como o cérebro, e colocando os bebês afetados em risco significativamente aumentado de atrasos no desenvolvimento neurológico. Uma hipótese sugere que o principal fator etiológico da ECN é a colonização do intestino neonatal com uma microbiota anormal, especificamente que a ECN normalmente ocorre 8 a 10 dias após o nascimento, quando bactérias anaeróbicas começam a colonizar o intestino. Em estudos que examinaram a eficácia da suplementação de probióticos na prevenção da ECN (Nível de Evidência 1+, Nível de Recomendação B/C), houve uma redução significativa na mortalidade geral. concluíram que a sepse neonatal é uma síndrome clínica em que há sinais e sintomas sistêmicos de infecção no primeiro mês de vida e um agente específico é produzido na hemocultura. Apesar dos desenvolvimentos no campo da neonatologia, ainda é uma importante causa de morbidade e mortalidade. A incidência de sepse neonatal varia entre 1 e 8,1 por 1.000 nascidos vivos, embora seja menor nos países desenvolvidos. Em nosso país, a incidência de sepse tardia foi relatada como 6,4-14,1% e mortalidade como 0-75%. A incidência de sepse é 3 a 10 vezes maior em bebês prematuros do que em bebês a termo. Distúrbios no estabelecimento da microbiota intestinal normal e micróbios comensais que colonizam o trato digestivo podem aumentar o risco de sepse através da ruptura da barreira mucosa, resultando na translocação do conteúdo luminal. Embora a correlação de perturbações na microbiota intestinal com LOS seja conhecida, são necessários mais estudos baseados na microbiota para uma intervenção precoce para prevenir LOS em bebés de alto risco.

A microbiota intestinal do bebê é uma comunidade altamente dinâmica que se molda gradual e continuamente nos primeiros dias de vida. A colonização do microbioma infantil começa no nascimento, quando os bebês podem adquirir muitos tipos diferentes de bactérias do ambiente, da vagina, da pele e dos intestinos de suas mães. A resposta intestinal imatura e as alterações na microbiota intestinal ou padrão de colonização anormal em bebês prematuros predispõem os intestinos dos recém-nascidos à inflamação e a uma série de respostas pró-inflamatórias e contra-inflamatórias de citocinas. A translocação microbiana ou o aumento da permeabilidade aos componentes microbianos podem então iniciar a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), LOS, NEC e falência de órgãos multissistêmicos. Os micróbios intestinais nativos são uma importante fonte de sinais de maturação para o desenvolvimento do sistema imunológico do bebê. A promoção do desenvolvimento de uma microbiota saudável em bebés prematuros é importante na prevenção de ECN e TP, mas a questão chave é se a colonização natural e a sucessão da microbiota são possíveis nestes bebés.

Os probióticos são definidos como microrganismos vivos que beneficiam o hospedeiro e são frequentemente administrados por via enteral para colonizar o trato gastrointestinal. Os bebés prematuros correm o risco de alterações no microbioma protector normal devido ao aumento das taxas de parto cesáreo, exposição a antibióticos, exposição a agentes patogénicos adquiridos no hospital, falta de contacto da pele com a flora materna, bem como condições que impedem a exposição ao leite materno. As modificações do microbioma neonatal podem ter efeitos a longo prazo na saúde que podem durar até a idade adulta. Os probióticos são utilizados para vários fins, incluindo a prevenção de ECN e TP em recém-nascidos e lactentes, reduzindo o risco de doenças infecciosas e atópicas e a duração do tratamento.

Múltiplas revisões sistemáticas, meta-análises e meta-análises de rede que examinam os resultados de ensaios clínicos randomizados envolvendo mais de 10.000 bebês prematuros mostraram reduções significativas na ECN e na morte com suplementação de probióticos. Quando a literatura é examinada, há muitos estudos examinando a suplementação probiótica profilática. No entanto, esses estudos foram conduzidos administrando probióticos diretamente aos bebês. Embora a suplementação profilática probiótica de rotina em bebês prematuros seja controversa, a segurança dos suplementos probióticos é uma questão importante que deve ser enfatizada. Embora existam estudos relatando sepse neonatal por lactobacilos, recomenda-se cautela antes do uso de probióticos para profilaxia em pacientes imunocomprometidos, como prematuros.

Embora existam muitos estudos e meta-análises sobre o uso de probióticos em bebês prematuros, a pureza e o número de organismos vivos nos produtos utilizados, relatos de sepse probiótica e produtos probióticos contaminados, e a falta de evidências sobre a cepa probiótica ideal e dose, bem como as diferenças metodológicas nesses estudos. e deficiências geraram polêmica e fizeram com que muitos neonatologistas evitassem a administração rotineira de probióticos. Em muitos países, os produtos probióticos são introduzidos no mercado contornando o rigor do processo de aprovação de um medicamento em termos de segurança, eficácia e padrões de fabricação e geralmente estão disponíveis para uso na categoria de suplementos dietéticos. Como resultado, os probióticos atualmente disponíveis não foram submetidos a etapas de aprovação de medicamentos e não podem ser comercializados para tratar ou prevenir doenças em bebés prematuros, incluindo NEC e LOS. Se um probiótico for comercializado como medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio, ele deverá atender a requisitos mais rigorosos, incluindo evidências de segurança, eficácia e aprovação como medicamento para o uso pretendido por meio de ensaios clínicos. O Relatório Clínico de 2010 da Academia Americana de Pediatria, escrito pelo Comitê de Nutrição, afirma que não há dados suficientes para recomendar probióticos em bebês com muito baixo peso ao nascer e, como nem todos os probióticos foram estudados, nem todos podem ser geralmente usados. recomendado. O Comité Europeu de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica recomenda cautela na administração de agentes potencialmente infecciosos a bebés MBP devido à sua imaturidade imunológica, mas também afirma que não existem dados suficientes para concluir que a administração de probióticos a recém-nascidos prematuros é segura. As preocupações de segurança relativas à administração direta de probióticos a bebés prematuros e as evidências que mostram que os probióticos administrados a bebés prematuros reduzem a ECN e a mortalidade, apoiam um microbioma normal. aumentou o interesse em métodos alternativos para estimulação segura. Como se sabe que a flora materna e as bactérias do leite materno são transmitidas naturalmente aos fetos e recém-nascidos, um método alternativo de exposição aos probióticos que não se aplica diretamente aos bebês prematuros e, portanto, elimina o risco de transmissão de possíveis contaminantes é a administração de probióticos às mães de bebês prematuros. O consumo de leite materno contribui muito para a colonização de recém-nascidos (Nível de evidência: 1+, Nível de recomendação: A). Estudos demonstraram que existem mais de 200 espécies bacterianas no leite materno, predominando Lactobacillus e Bifidobacteria, além de Staphylococcus, Streptococcus, e Corynebacteria. Há evidências de que o microbioma intestinal neonatal reflete as bactérias encontradas no leite materno e nas fezes maternas. De acordo com a teoria da via enteromamária, as bactérias se instalam nos dutos de leite materno provenientes do trato gastrointestinal da mãe por meio do transporte ativo do sangue. Acredita-se que as células dendríticas no lúmen intestinal materno capturem bactérias e as transportem para a mama através do sangue com a ajuda de células mononucleares.

Uma vez que o intestino humano evoluiu para transportar uma microbiota, utiliza esta microbiota para orientar sinais de desenvolvimento e várias funções. Portanto, moldar a microbiota através do leite materno pode afetar a saúde ao longo da vida. Acredita-se que a incidência reduzida de ECN e LOS em bebês prematuros amamentados esteja estritamente relacionada a alterações no microbioma. A desoxigenação do intestino infantil ao longo do tempo é crítica para a aquisição de anaeróbios difíceis (Bifidobacteria, Bacteroides, Clostridia) que são essenciais para o funcionamento saudável do microbioma. Foi levantada a hipótese de que os anaeróbios facultativos podem contribuir para a desoxigenação, mas estes organismos também são perigosos para o hospedeiro. No entanto, quantos anaeróbios facultativos existem no intestino infantil, por quanto tempo eles colonizam e como se ligam ao intestino infantil são claramente regulados pelos componentes do leite materno. Portanto, parece mais razoável observar os resultados administrando probióticos às mães. O modo exato de ação dos probióticos é provavelmente dependente da cepa e difícil de avaliar devido à complexidade geral da microbiota e à interação com o sistema imunológico. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que Lactobacillus e Bifidobacterium protegem o trato intestinal reduzindo a permeabilidade intestinal e melhorando a resistência epitelial intestinal. exerce efeitos diretos na função da barreira epitelial. Em nosso estudo, as mães do grupo de intervenção receberão 80 ml de suporte de produto probiótico contendo a cepa Actiregularis (5×106 UFC\mL) (lactobacillus bulgaricus, streptococcus thermophilus, lactococcus lactis e bifidobacterium lactis). Embora exista um número limitado de estudos realizados no estrangeiro sobre este assunto, tanto quanto sabemos, o nosso projecto tem um valor único, pois é o primeiro projecto em que os resultados da microbiota das fezes foram avaliados em bebés prematuros, dando probióticos às mães tanto no nosso país e no exterior. Carrega.

A hiperbilirrubinemia indireta em bebês prematuros é um fenômeno comum causado pela alta produção de bilirrubina devido à conjugação limitada. Atraso no início da alimentação enteral em bebês prematuros, etc. Estas condições limitam o fluxo intestinal e a colonização bacteriana, levando ao aumento da circulação entero-hepática da bilirrubina. Foi demonstrado que a alimentação de bebês prematuros suplementados com probióticos regula a motilidade gastrointestinal e reduz a circulação entero-hepática. Existem estudos que mostram que o efeito dos probióticos no curso da hiperbilirrubinemia é eficaz na redução da duração da fototerapia. Outro valor único do nosso projeto é que o probiótico será dado apoio às mães e será avaliada a duração da fototerapia nos bebês.

A restrição do crescimento extrauterino na alta é comum em bebês prematuros e está associada a taxas de crescimento mais lentas durante a hospitalização, associadas a deficiências calóricas e proteicas significativas e complicações prematuras. Portanto, otimizar a nutrição de bebês prematuros está entre as metas prioritárias. Outro efeito da suplementação de probióticos para bebês prematuros é uma diminuição significativa no tempo para atingir a alimentação enteral completa. Outros benefícios incluem aumento do ganho de peso e redução do tempo para recuperar o peso ao nascer, menor tempo de internação hospitalar e menos episódios de intolerância alimentar, redução do tempo de transição da orogástrica para a amamentação e aumento do fluxo mesentérico pós-prandial. Neste projeto, outros parâmetros a serem avaliados incluem o probiótico administrado às mães, o ganho de peso do bebê, o tempo de internação e o tempo de transição para a alimentação oral.

O treinamento em leite materno e amamentação será ministrado pela pesquisadora que recebeu treinamento em consultoria em leite materno e amamentação, a fim de garantir que as mães dêem apenas leite materno por 20 dias, que é um dos critérios para atingir os objetivos de resultados deste projeto. O facto de a consultoria em amamentação ser prestada no âmbito do projecto é outro valor único do projecto em termos de protecção e melhoria da saúde materno-infantil devido às características regionais (a província com maior fertilidade e população infantil).

Como resultado, com este projeto, a incidência de ECN e TP em bebês prematuros devido ao uso de probióticos adicionados à nutrição materna, bem como o ganho de peso em bebês, a duração da fototerapia, o tempo de transição para a nutrição oral e os tempos de hospitalização serão ser avaliado. Em muitos estudos, probióticos foram administrados a bebês e os resultados foram examinados. No entanto, a relação adversa entre as preocupações de segurança acima mencionadas e os benefícios atuais dos probióticos leva à procura de uma via de administração mais segura para bebés prematuros. Embora exista um número limitado de estudos sobre este assunto, o valor único do nosso projecto é que o apoio probiótico será fornecido às mães de bebés prematuros.

Hipóteses de Pesquisa Existe uma diferença na incidência de ECN entre os grupos intervenção e controle.

Há uma diferença na incidência de LOS entre os grupos intervenção e controle.

Há diferença entre os grupos intervenção e controle quanto à duração da fototerapia.

Há uma diferença entre os grupos intervenção e controle em termos de tempo de transição para a alimentação oral.

Há diferença entre os grupos intervenção e controle nos indicadores de crescimento (peso e perímetro cefálico) dos bebês.

Há uma diferença no tempo de internação entre os grupos intervenção e controle.