Účinek probiotik přidaných do matčiny stravy na předčasně narozené děti

Předčasný porod je porod, ke kterému dojde před dokončením 37. týdne těhotenství. Postihuje přibližně 10 % těhotenství a je hlavní příčinou perinatální morbidity a mortality. Předčasně narozené děti jsou vystaveny vysokému riziku nekrotizující enterokolitidy (NEC), sepse, smrti a celoživotního neurovývojového a kognitivního poškození.

Nejvýznamnějším získaným onemocněním gastrointestinálního traktu u předčasně narozených dětí je NEC, které je charakterizováno nekrózou střev různé hloubky a lokalizace a nejčastěji postihuje terminální ileum a proximální tračník. NEC je devastující onemocnění s multifaktoriální etiologií, které s sebou nese velkou zátěž z hlediska úmrtnosti, morbidity a nákladů pro společnost. Vyskytuje se s frekvencí 3–15 % na novorozeneckých jednotkách intenzivní péče a více než 90 % postižených dětí jsou předčasně narozené děti do 32. týdne těhotenství. Podle údajů Turecké neonatologické asociace je incidence u dětí s velmi nízkou porodní hmotností (VLBW) 9,1 %. Ačkoli jeho etiologie a patogeneze nejsou plně objasněny, jde o stav charakterizovaný ischemickou nekrózou střevní sliznice související se zánětem. Navzdory včasné diagnóze a agresivní léčbě způsobuje 15–30% mortalitu a je důležitou příčinou dlouhodobé morbidity, zejména u miminek VLBW. Zánětlivý proces zahájený ve vysoce imunoreaktivním střevě u NEC prodlužuje účinky onemocnění systémově, postihuje vzdálené orgány, jako je mozek, a vystavuje postižené děti významně zvýšenému riziku opoždění neurovývoje. Jedna hypotéza naznačuje, že hlavním etiologickým faktorem pro NEC je kolonizace novorozeneckého střeva abnormální mikrobiotou, konkrétně, že NEC se typicky vyskytuje 8-10 dní po narození, kdy anaerobní bakterie začnou kolonizovat střevo. Ve studiích zkoumajících účinnost probiotické suplementace v prevenci NEC (Evidence Level 1+, Recommendation Level B/C) došlo k významnému snížení celkové mortality. uzavřeno Neonatální sepse je klinický syndrom, při kterém se v prvním měsíci života objevují systémové známky a příznaky infekce a v hemokultuře je produkováno specifické činidlo. Navzdory vývoji v oblasti neonatologie je stále významnou příčinou morbidity a mortality. Incidence novorozenecké sepse se pohybuje mezi 1 a 8,1 na 1000 živě narozených dětí, i když ve vyspělých zemích je nižší. U nás je udáván výskyt sepse s pozdním nástupem 6,4–14,1 % a mortalita 0–75 %. Výskyt sepse je u předčasně narozených dětí 3–10krát vyšší než u nedonošených dětí. Poruchy v usazování normální střevní mikrobioty a komenzálních mikrobů kolonizujících trávicí trakt mohou zvýšit riziko sepse prostřednictvím narušení slizniční bariéry vedoucí k translokaci luminálního obsahu. Ačkoli je známa korelace narušení střevní mikroflóry s LOS, pro včasnou intervenci k prevenci LOS u vysoce rizikových kojenců je zapotřebí více studií založených na mikrobiotě.

Střevní mikroflóra kojence je vysoce dynamická komunita, která se v prvních dnech života postupně a nepřetržitě formuje. Kolonizace dětského mikrobiomu začíná při narození, kdy mohou kojenci získat mnoho různých typů bakterií z prostředí, z pochvy, kůže a střev své matky. Nezralá střevní reakce a změny střevní mikroflóry nebo abnormální vzor kolonizace u předčasně narozených dětí predisponují střeva novorozenců k zánětu a řadě prozánětlivých a protizánětlivých cytokinových odpovědí. Mikrobiální translokace nebo zvýšená permeabilita pro mikrobiální složky pak může iniciovat syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS), LOS, NEC a multisystémové orgánové selhání. Přirozené střevní mikroby jsou důležitým zdrojem signálů zrání pro vyvíjející se imunitní systém dítěte. Podpora rozvoje zdravé mikroflóry u předčasně narozených dětí je důležitá při prevenci NEC a LOS, ale klíčovou otázkou je, zda je u těchto kojenců možná přirozená kolonizace a sukcese mikroflóry.

Probiotika jsou definována jako živé mikroorganismy, které prospívají hostiteli a jsou často podávány enterálně ke kolonizaci gastrointestinálního traktu. Předčasně narozené děti jsou ohroženy změnami v normálním ochranném mikrobiomu v důsledku zvýšeného počtu porodů císařským řezem, expozice antibiotikům, expozice patogenům získaným v nemocnici, nedostatečného kontaktu kůže s mateřskou flórou a také stavů, které vylučují expozici mateřskému mléku. Úpravy novorozeneckého mikrobiomu mohou mít dlouhodobé účinky na zdraví, které mohou přetrvat až do dospělosti. Probiotika se používají k různým účelům, včetně prevence NEC a LOS u novorozenců a kojenců, snížení rizika infekčních a atopických onemocnění a délky léčby.

Mnohonásobné systematické přehledy, metaanalýzy a síťové metaanalýzy zkoumající výsledky randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících více než 10 000 předčasně narozených dětí prokázaly významné snížení NEC a úmrtí při suplementaci probiotiky. Když se podíváme na literaturu, existuje mnoho studií zkoumajících profylaktickou probiotickou suplementaci. Tyto studie však byly prováděny podáváním probiotik přímo dětem. I když je rutinní profylaktická probiotická suplementace u předčasně narozených dětí kontroverzní, bezpečnost probiotických doplňků je důležitou otázkou, kterou je třeba zdůraznit. I když existují studie uvádějící neonatální laktobacilovou sepsi, doporučuje se opatrnost před použitím probiotik k profylaxi u imunokompromitovaných pacientů, jako jsou předčasně narození.

Ačkoli existuje mnoho studií a metaanalýz o použití probiotik u předčasně narozených dětí, čistota a počet živých organismů v používaných produktech, zprávy o probiotické sepsi a kontaminovaných probiotických produktech a nedostatek důkazů ohledně optimálního probiotického kmene a dávka i metodologické rozdíly v těchto studiích. a nedostatky vyvolaly kontroverzi a způsobily, že se mnoho neonatologů vyhýbalo rutinnímu podávání probiotik. V mnoha zemích jsou probiotické produkty uváděny na trh tak, že obcházejí přísný proces schvalování léků z hlediska bezpečnosti, účinnosti a výrobních norem a jsou obecně dostupné pro použití v kategorii doplňků stravy. V důsledku toho v současnosti dostupná probiotika neprošla kroky schvalování léků a nemohou být uváděna na trh k léčbě nebo prevenci onemocnění u předčasně narozených dětí, včetně NEC a LOS. Pokud má být probiotikum uváděno na trh jako lék pro léčbu onemocnění nebo poruchy, musí splňovat přísnější požadavky, včetně důkazů o bezpečnosti, účinnosti a schválení jako léku pro zamýšlené použití prostřednictvím klinických studií. Klinická zpráva Americké akademie pediatrie z roku 2010, kterou napsal Výbor pro výživu, uvádí, že nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení probiotik u kojenců s velmi nízkou porodní hmotností, a protože ne všechna probiotika byla studována, nelze všechna obecně použít doporučeno. Evropský výbor pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu doporučuje opatrnost při podávání potenciálně infekčních agens novorozencům VLBW z důvodu jejich imunologické nezralosti, ale také uvádí, že není dostatek údajů k závěru, že podávání probiotik předčasně narozeným novorozencům je bezpečné. Bezpečnostní obavy týkající se přímého podávání probiotik předčasně narozeným dětem a důkazy ukazující, že probiotika podávaná předčasně narozeným dětem snižují NEC a mortalitu, podporují normální mikrobiom. zvýšil zájem o alternativní metody bezpečné stimulace. Vzhledem k tomu, že je známo, že mateřská flóra a bakterie mateřského mléka se přirozeně přenášejí na plody a novorozence, je alternativní metodou probiotické expozice, která se přímo netýká předčasně narozených dětí a eliminuje tak riziko přenosu možných kontaminantů, podávání probiotik matkám předčasně narozené děti. Konzumace mateřského mléka významně přispívá ke kolonizaci novorozenců (úroveň důkazu: 1 +, úroveň doporučení: A). Studie ukázaly, že v mateřském mléce je více než 200 bakteriálních druhů, kromě Staphylococcus, Streptococcus a Corynebacteria převládají Lactobacillus a Bifidobacteria. Existují důkazy, že novorozenecký střevní mikrobiom odráží bakterie nacházející se v mateřském mléce a výkalech matky. Podle teorie entero-mamárních drah se bakterie usazují v kanálcích mateřského mléka z trávicího traktu matky aktivním transportem z krve. Předpokládá se, že dendritické buňky v lumen mateřského střeva zachycují bakterie a transportují je do prsu krví pomocí mononukleárních buněk.

Protože se lidské střevo vyvinulo tak, aby neslo mikroflóru, používá tuto mikroflóru k vedení vývojových podnětů a různých funkcí. Proto tvarování mikroflóry pomocí mateřského mléka může ovlivnit celoživotní zdraví. Předpokládá se, že snížený výskyt NEC a LOS u kojených předčasně narozených dětí úzce souvisí se změnami v mikrobiomu. Deoxygenace střev kojenců v průběhu času je kritická pro získání obtížných anaerobů (Bifidobacteria, Bacteroides, Clostridia), které jsou nezbytné pro zdravou funkci mikrobiomu. Byla vyslovena hypotéza, že fakultativní anaeroby mohou přispívat k deoxygenaci, ale tyto organismy jsou také nebezpečné pro hostitele. Nicméně, kolik fakultativních anaerobů je v kojeneckém střevě, jak dlouho kolonizují a jak se přichytí na kojenecké střevo, je jasně regulováno složkami mateřského mléka. Proto se zdá rozumnější pozorovat výsledky podáváním probiotik matkám. Přesný způsob účinku probiotik je pravděpodobně závislý na kmeni a je obtížné jej posoudit kvůli celkové složitosti mikroflóry a interakci s imunitním systémem. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že Lactobacillus a Bifidobacterium chrání střevní trakt snížením permeability střev a zlepšením odolnosti střevního epitelu. má přímý vliv na funkci epiteliální bariéry. V naší studii bude matkám v intervenční skupině podáváno 80 ml probiotického přípravku obsahujícího kmen Actiregularis (5×106 CFU\mL) (lactobacillus bulgaricus, streptococcus thermophilus, lactococcus lactis a bifidobacterium lactis). Ačkoli v zahraničí na toto téma existuje omezený počet studií, pokud víme, náš projekt má jedinečnou hodnotu, protože je prvním projektem, ve kterém byly hodnoceny výsledky mikroflóry ve stolici u předčasně narozených dětí podáváním probiotik matkám v obou našich zemích. zemi i zahraničí. To nese.

Nepřímá hyperbilirubinémie u předčasně narozených dětí je častým jevem způsobeným vysokou produkcí bilirubinu v důsledku omezené konjugace. Zpoždění zahájení enterální výživy u předčasně narozených dětí atd. Tyto podmínky omezují střevní průtok a bakteriální kolonizaci, což vede ke zvýšené enterohepatální cirkulaci bilirubinu. Bylo prokázáno, že krmení předčasně narozených dětí doplněné o probiotika reguluje gastrointestinální motilitu a snižuje enterohepatální oběh. Existují studie, které ukazují, že účinek probiotik na průběh hyperbilirubinémie je účinný při zkrácení doby fototerapie Další unikátní hodnotou našeho projektu je, že probiotika matkám bude poskytnuta podpora a bude vyhodnocena délka fototerapie u miminek.

Omezení mimoděložního růstu při propuštění je běžné u předčasně narozených dětí a je spojeno s pomalejším tempem růstu během hospitalizace, spojeným s významným nedostatkem kalorií a bílkovin a předčasnými komplikacemi. Proto je optimalizace výživy pro předčasně narozené děti jedním z prioritních cílů. Dalším účinkem probiotické suplementace u předčasně narozených dětí je výrazné zkrácení doby dosažení plné enterální výživy. Mezi další výhody patří zvýšený přírůstek na váze a zkrácení doby pro znovunabytí porodní hmotnosti, kratší pobyt v nemocnici a méně epizod potravinové intolerance, zkrácení doby přechodu z orogastrického ke kojení a zvýšený postprandiální mezenterický průtok. Mezi další parametry, které mají být v tomto projektu hodnoceny, patří probiotika podávaná matkám, přírůstek hmotnosti dítěte, délka pobytu v nemocnici a doba přechodu na orální výživu.

Školení o mateřském mléce a kojení povede výzkumník, který absolvoval školení v oblasti mateřského mléka a kojení, aby bylo zajištěno, že matky dávají pouze mateřské mléko po dobu 20 dnů, což je jedním z kritérií pro dosažení výsledných cílů tohoto projektu. Skutečnost, že v rámci projektu bude poskytováno poradenství v oblasti kojení, je další unikátní hodnotou projektu z hlediska ochrany a zlepšování zdraví matky a dítěte vzhledem k regionálním charakteristikám (provincie s nejvyšší plodností a dětskou populací).

V důsledku tohoto projektu se výskyt NEC a LOS u předčasně narozených dětí v důsledku užívání probiotik přidávaných do mateřské výživy, stejně jako přírůstek hmotnosti u dětí, délka fototerapie, doba přechodu na perorální výživu a doba hospitalizace být hodnocen. V mnoha studiích byla dětem podávána probiotika a výsledky byly zkoumány. Nepříznivý vztah mezi výše zmíněnými obavami o bezpečnost a současnými přínosy probiotik však vede k hledání bezpečnější cesty podávání pro předčasně narozené děti. Přestože existuje omezený počet studií na toto téma, jedinečná hodnota našeho projektu spočívá v tom, že probiotická podpora bude poskytována matkám předčasně narozených dětí.

Výzkumné hypotézy Existuje rozdíl ve výskytu NEC mezi intervenční a kontrolní skupinou.

Mezi intervenční a kontrolní skupinou je rozdíl ve výskytu LOS.

Mezi intervenční a kontrolní skupinou je rozdíl v délce trvání fototerapie.

Mezi intervenční a kontrolní skupinou je rozdíl v době přechodu na orální krmení.

Mezi intervenční a kontrolní skupinou je rozdíl v ukazatelích růstu (hmotnost a obvod hlavy) miminek.

Mezi intervenční a kontrolní skupinou je rozdíl v délce hospitalizace.