Wpływ probiotyków dodanych do diety matki na wcześniaki

Poród przedwczesny to poród, który następuje przed zakończeniem 37. tygodnia ciąży. Dotyka około 10% ciąż i jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności okołoporodowej. Wcześniaki są obarczone wysokim ryzykiem martwiczego zapalenia jelit (NEC), posocznicy, śmierci oraz trwających przez całe życie zaburzeń neurorozwojowych i poznawczych.

Najważniejszą chorobą nabytą przewodu pokarmowego u wcześniaków jest NEC, która charakteryzuje się martwicą jelit o różnej głębokości i lokalizacji i najczęściej atakuje końcowe jelito kręte i bliższą część okrężnicy. NEC to wyniszczająca choroba o wieloczynnikowej etiologii, która niesie ze sobą ogromne obciążenie pod względem śmiertelności, zachorowalności i kosztów dla społeczeństwa. Występuje z częstością 3–15% na oddziałach intensywnej terapii noworodków, a >90% dotkniętych dzieci to wcześniaki poniżej 32. tygodnia ciąży. Według danych Tureckiego Towarzystwa Neonatologicznego częstość występowania noworodków z bardzo niską masą urodzeniową (VLBW) wynosi 9,1%. Chociaż jego etiologia i patogeneza nie jest w pełni poznana, jest to stan charakteryzujący się związaną ze stanem zapalnym martwicą niedokrwienną błony śluzowej jelit. Pomimo wczesnej diagnozy i agresywnego leczenia powoduje śmiertelność na poziomie 15–30% i jest ważną przyczyną długotrwałej zachorowalności, zwłaszcza u dzieci z VLBW. Proces zapalny zapoczątkowany w wysoce immunoreaktywnym jelicie u NEC przedłuża skutki choroby ogólnoustrojowo, wpływając na odległe narządy, takie jak mózg, i narażając dotknięte niemowlęta na znacznie zwiększone ryzyko opóźnień neurorozwojowych. Jedna z hipotez sugeruje, że głównym czynnikiem etiologicznym NEC jest kolonizacja jelita noworodka nieprawidłową mikroflorą, a konkretnie, że NEC zwykle pojawia się 8–10 dni po urodzeniu, kiedy bakterie beztlenowe zaczynają kolonizować jelito. W badaniach oceniających skuteczność suplementacji probiotykami w zapobieganiu NEC (poziom dowodów 1+, poziom rekomendacji B/C) stwierdzono istotne zmniejszenie ogólnej śmiertelności. doszli do wniosku, że posocznica noworodkowa to zespół kliniczny, w którym w pierwszym miesiącu życia występują ogólnoustrojowe oznaki i objawy zakażenia, a w posiewie krwi wytwarzany jest specyficzny czynnik chorobotwórczy. Pomimo postępu w dziedzinie neonatologii, nadal stanowi ważną przyczynę zachorowalności i śmiertelności. Częstość występowania sepsy noworodków waha się od 1 do 8,1 na 1000 żywych urodzeń, chociaż w krajach rozwiniętych jest niższa. W naszym kraju częstość występowania sepsy o późnym początku wynosi 6,4–14,1%, a śmiertelność 0–75%. Częstość występowania sepsy jest 3–10 razy większa u wcześniaków niż u dzieci donoszonych. Zaburzenia w prawidłowym rozwoju mikroflory jelitowej oraz drobnoustroje komensalne kolonizujące przewód pokarmowy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia sepsy poprzez przerwanie bariery śluzowej i przemieszczenie zawartości światła jelita. Chociaż znana jest korelacja zaburzeń mikroflory jelitowej z LOS, potrzeba więcej badań opartych na mikroflorze w celu wczesnej interwencji, aby zapobiec LOS u niemowląt wysokiego ryzyka.

Mikroflora jelitowa niemowlęcia to niezwykle dynamiczna społeczność, która kształtuje się stopniowo i stale w pierwszych dniach życia. Kolonizacja mikrobiomu niemowlęcia rozpoczyna się w momencie urodzenia, kiedy niemowlęta mogą pozyskać wiele różnych rodzajów bakterii ze środowiska, z pochwy, skóry i jelit matki. Niedojrzała odpowiedź jelitowa i zmiany w mikroflorze jelitowej lub nieprawidłowy wzorzec kolonizacji u wcześniaków predysponują jelita noworodków do zapalenia oraz szeregu cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych. Translokacja drobnoustrojów lub zwiększona przepuszczalność składników drobnoustrojów może następnie zainicjować zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), LOS, NEC i niewydolność wielonarządową. Rodzime drobnoustroje jelitowe są ważnym źródłem sygnałów dojrzewania dla rozwijającego się układu odpornościowego niemowlęcia. Promowanie rozwoju zdrowej mikroflory u wcześniaków jest ważne w zapobieganiu NEC i LOS, ale kluczowym pytaniem jest, czy możliwa jest naturalna kolonizacja i sukcesja mikroflory u tych niemowląt.

Probiotyki definiuje się jako żywe mikroorganizmy, które przynoszą korzyści gospodarzowi i często podaje się je dojelitowo w celu skolonizowania przewodu żołądkowo-jelitowego. Wcześniaki są narażone na ryzyko zmian w prawidłowym mikrobiomie ochronnym ze względu na zwiększoną częstość cięć cesarskich, narażenie na antybiotyki, narażenie na patogeny nabyte w szpitalu, brak kontaktu skóry z florą matki, a także warunki wykluczające kontakt z mlekiem matki. Modyfikacje mikrobiomu noworodków mogą mieć długotrwałe skutki dla zdrowia, które mogą trwać aż do dorosłości. Probiotyki stosuje się w różnych celach, m.in. w profilaktyce NEC i LOS u noworodków i niemowląt, zmniejszając ryzyko chorób zakaźnych i atopowych oraz zmniejszając czas trwania leczenia.

Liczne przeglądy systematyczne, metaanalizy i metaanalizy sieciowe oceniające wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań z udziałem ponad 10 000 wcześniaków wykazały znaczną redukcję NEC i zgonów w wyniku suplementacji probiotykami. Przeglądając literaturę, można znaleźć wiele badań oceniających profilaktyczną suplementację probiotykami. Jednakże badania te przeprowadzono poprzez podawanie probiotyków bezpośrednio dzieciom. Choć rutynowa profilaktyczna suplementacja probiotykami u wcześniaków budzi kontrowersje, bezpieczeństwo stosowania suplementów probiotycznych jest ważną kwestią, na którą należy podkreślić. Chociaż istnieją badania opisujące posocznicę noworodków wywołaną przez bakterie Lactobacillus, zaleca się zachowanie ostrożności przed zastosowaniem probiotyków w profilaktyce u pacjentów z obniżoną odpornością, np. u wcześniaków.

Chociaż istnieje wiele badań i metaanaliz dotyczących stosowania probiotyków u wcześniaków, czystość i liczba żywych organizmów w stosowanych produktach, doniesienia o posocznicy probiotycznej i skażonych produktach probiotycznych oraz brak dowodów dotyczących optymalnego szczepu probiotycznego i dawki, jak również różnice metodologiczne w tych badaniach. a niedobory wywołały kontrowersje i spowodowały, że wielu neonatologów unika rutynowego podawania probiotyków. W wielu krajach produkty probiotyczne wprowadzane są na rynek z pominięciem rygorów procesu zatwierdzania leku pod względem bezpieczeństwa, skuteczności i standardów produkcji i są ogólnie dostępne do stosowania w kategorii suplementów diety. W rezultacie obecnie dostępne probiotyki nie przeszły etapu zatwierdzania leku i nie mogą być wprowadzane do obrotu w celu leczenia lub zapobiegania chorobom u wcześniaków, w tym NEC i LOS. Jeśli probiotyk ma być sprzedawany jako lek do leczenia choroby lub zaburzenia, musi spełniać bardziej rygorystyczne wymagania, w tym dowody bezpieczeństwa, skuteczności i zatwierdzenie jako leku do zamierzonego zastosowania w drodze badań klinicznych. W raporcie klinicznym Amerykańskiej Akademii Pediatrii z 2010 r., sporządzonym przez Komisję ds. Żywienia, stwierdza się, że nie ma wystarczających danych, aby zalecać stosowanie probiotyków u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową, a ponieważ nie wszystkie probiotyki zostały zbadane, nie wszystkie można ogólnie zastosować. Zalecana. Europejska Komisja ds. Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci i Dzieci zaleca ostrożność w podawaniu dzieciom z VLBW czynników potencjalnie zakaźnych ze względu na ich niedojrzałość immunologiczną, ale stwierdza również, że nie ma wystarczających danych, aby stwierdzić, że podawanie probiotyków u wcześniaków jest bezpieczne. Względy bezpieczeństwa dotyczące bezpośredniego podawania probiotyków wcześniakom oraz dowody wskazujące, że probiotyki podawane wcześniakom zmniejszają NEC i śmiertelność, wspierają prawidłowy mikrobiom. wzrosło zainteresowanie alternatywnymi metodami bezpiecznej stymulacji. Ponieważ wiadomo, że flora matczyna i bakterie mleka kobiecego w sposób naturalny przenoszą się na płody i noworodki, alternatywną metodą narażenia na probiotyki, która nie ma bezpośredniego zastosowania u wcześniaków i w związku z tym eliminuje ryzyko przeniesienia ewentualnych zanieczyszczeń, jest podawanie probiotyków matkom wcześniaki. Spożywanie mleka matki w ogromnym stopniu przyczynia się do kolonizacji noworodków (poziom wiarygodności: 1 +, poziom rekomendacji: A). Badania wykazały, że w mleku matki znajduje się ponad 200 gatunków bakterii, z przewagą Lactobacillus i Bifidobacteria, a także Staphylococcus, Streptococcus i Corynebacteria. Istnieją dowody na to, że mikrobiom jelit noworodków odzwierciedla bakterie występujące w mleku matki i kale matki. Zgodnie z teorią drogi jelitowo-sutkowej bakterie osadzają się w przewodach mlecznych matki z przewodu pokarmowego matki poprzez aktywny transport z krwi. Uważa się, że komórki dendrytyczne w świetle jelita matki wychwytują bakterie i transportują je do piersi poprzez krew za pomocą komórek jednojądrzastych.

Ponieważ ludzkie jelita ewoluowały, aby przenosić mikroflorę, wykorzystuje ją do kierowania sygnałami rozwojowymi i różnymi funkcjami. Dlatego kształtowanie mikroflory poprzez mleko matki może mieć wpływ na zdrowie przez całe życie. Uważa się, że zmniejszona częstość występowania NEC i LOS u wcześniaków karmionych piersią jest ściśle związana ze zmianami w mikrobiomie. Odtlenienie jelit niemowlęcia z biegiem czasu ma kluczowe znaczenie dla nabycia trudnych beztlenowców (Bifidobacteria, Bacteroides, Clostridia), które są niezbędne dla zdrowego funkcjonowania mikrobiomu. Postawiono hipotezę, że fakultatywne beztlenowce mogą przyczyniać się do odtlenienia, ale organizmy te są również niebezpieczne dla żywiciela. Jednakże ilość fakultatywnych beztlenowców w jelicie niemowlęcia, czas ich kolonizacji i sposób przyłączania się do jelita niemowlęcia są wyraźnie regulowane przez składniki mleka matki. Dlatego rozsądniej wydaje się obserwowanie rezultatów poprzez podawanie probiotyków matkom. Dokładny sposób działania probiotyków jest prawdopodobnie zależny od szczepu i trudny do oceny ze względu na ogólną złożoność mikroflory i interakcję z układem odpornościowym. Badania in vitro i in vivo wykazały, że Lactobacillus i Bifidobacterium chronią przewód pokarmowy poprzez zmniejszenie przepuszczalności jelit i poprawę odporności nabłonka jelitowego. wywiera bezpośredni wpływ na funkcję bariery nabłonkowej. W naszym badaniu matki w grupie interwencyjnej otrzymają 80 ml produktu probiotycznego zawierającego szczep Actiregularis (5×106 CFU\ml) (lactobacillus bulgaricus, streptococcus thermophilus, lactococcus lactis i bifidobacterium lactis). Chociaż za granicą prowadzi się na ten temat ograniczoną liczbę badań, o ile nam wiadomo, nasz projekt ma wyjątkową wartość, ponieważ jest pierwszym projektem, w którym oceniano wyniki mikrobioty kału u wcześniaków poprzez podawanie probiotyków matkom zarówno w naszym kraju i za granicą. To niesie.

Hiperbilirubinemia pośrednia u wcześniaków jest częstym zjawiskiem spowodowanym dużą produkcją bilirubiny w wyniku ograniczonej koniugacji. Opóźnienie rozpoczęcia żywienia dojelitowego u wcześniaków itp. Warunki te ograniczają przepływ jelitowy i kolonizację bakterii, co prowadzi do zwiększonego krążenia jelitowo-wątrobowego bilirubiny. Wykazano, że żywienie wcześniaków suplementacją probiotykami reguluje motorykę przewodu pokarmowego oraz zmniejsza krążenie jelitowo-wątrobowe. Istnieją badania wskazujące, że wpływ probiotyków na przebieg hiperbilirubinemii skutecznie skraca czas fototerapii. Kolejną wyjątkową wartością naszego projektu jest to, że probiotyk matkom zostanie udzielone wsparcie i oceniony zostanie czas trwania fototerapii u dzieci.

Pozamaciczne ograniczenie wzrostu przy wypisie jest powszechne u wcześniaków i wiąże się z wolniejszym tempem wzrostu w czasie hospitalizacji, co wiąże się ze znacznymi niedoborami kalorii i białka oraz powikłaniami przedwcześnie urodzonymi. Dlatego też optymalizacja żywienia wcześniaków jest jednym z priorytetowych celów. Kolejnym efektem suplementacji probiotykami u wcześniaków jest znaczne skrócenie czasu osiągnięcia pełnego żywienia dojelitowego. Inne korzyści obejmują zwiększony przyrost masy ciała i skrócony czas powrotu do masy urodzeniowej, krótszy pobyt w szpitalu i mniej epizodów nietolerancji pokarmowej, krótszy czas przejścia z karmienia piersią na karmienie piersią oraz zwiększony poposiłkowy przepływ krezkowy. W tym projekcie inne parametry, które należy ocenić, obejmują probiotyk podawany matce, przyrost masy ciała dziecka, długość pobytu w szpitalu i czas przejścia na karmienie doustne.

Szkolenie dotyczące mleka matki i karmienia piersią będzie prowadzone przez badaczkę, która przeszła szkolenie w zakresie doradztwa dotyczącego mleka matki i karmienia piersią, aby mieć pewność, że matki będą podawać wyłącznie mleko matki przez 20 dni, co jest jednym z kryteriów osiągnięcia celów końcowych tego projektu. Kolejną wyjątkową wartością projektu w zakresie ochrony i poprawy zdrowia matki i dziecka ze względu na specyfikę regionalną (województwo o najwyższej dzietności i liczbie dzieci) będzie świadczenie w ramach projektu doradztwa w zakresie karmienia piersią.

W rezultacie dzięki temu projektowi zmniejszona zostanie częstość występowania NEC i LOS u wcześniaków w wyniku stosowania probiotyków dodanych do żywienia matki, a także przyrost masy ciała u dzieci, czas trwania fototerapii, czas przejścia na żywienie doustne i czas hospitalizacji. być oceniane. W wielu badaniach dzieciom podawano probiotyki i sprawdzano wyniki. Jednakże niekorzystny związek pomiędzy wspomnianymi powyżej obawami dotyczącymi bezpieczeństwa a obecnymi korzyściami płynącymi ze stosowania probiotyków prowadzi do poszukiwań bezpieczniejszej drogi podawania wcześniakom. Chociaż liczba badań na ten temat jest ograniczona, wyjątkową wartością naszego projektu jest zapewnienie wsparcia probiotycznego matkom wcześniaków.

Hipotezy badawcze Istnieje różnica w częstości występowania NEC pomiędzy grupą interwencyjną i kontrolną.

Istnieje różnica w częstości występowania LOS pomiędzy grupą interwencyjną i kontrolną.

Istnieje różnica pomiędzy grupą interwencyjną i kontrolną pod względem czasu trwania fototerapii.

Istnieje różnica między grupą interwencyjną a grupą kontrolną pod względem czasu potrzebnego do przejścia na karmienie doustne.

Istnieje różnica między grupą interwencyjną a grupą kontrolną pod względem wskaźników wzrostu (masy i obwodu głowy) dzieci.

Istnieje różnica w długości pobytu w szpitalu pomiędzy grupą interwencyjną i kontrolną.