左心室補助装置装着患者における血小板治療反応の評価

左心室補助装置（LVAD）療法は、移植または目的療法への橋渡しとして、末期心不全に対する治療選択肢として確立されています。 以前に報告されたように、機械的循環補助 (MCS) は、デバイス設計と移植技術の改善により、患者の生存と生活の質を改善し続けています。

しかし、ポンプと循環血液要素間の有害な相互作用の結果である脳卒中、出血、血栓症などの HRAE は、LVAD の使用に関連しています。 持続フロー LVAD の 1 年生存率は 83% という優れた臨床転帰にもかかわらず、ポンプ血栓症 (PT) と出血のバランスが依然として大きな治療課題となっています。 最近の報告によると、HeartMate 3 (Abbott Inc.) LVAD のサポートを受けた患者のうち、1 年間胃腸出血がなく、神経学的有害事象がなかったのはわずか 80% でした。 PT は、HeartWare HVAD (Medtronic Inc.) 患者の最大 8%、HeartMate 3 患者の 1.4% で報告されています。

したがって、長期治療中、ワルファリンやフェンプロクモンなどのビタミン K アンタゴニスト (VKA) による経口抗凝固療法は、LVAD 患者の HRAE を軽減するために不可欠です。 国際心臓肺移植学会 (ISHLT) の最新ガイドラインでは、遠心回転式血液ポンプ (HeartMate 3 や HVAD など) について、術後 2 日目または 3 日目に経口抗凝固療法および抗血小板療法を開始することを推奨しています。胸腔ドレーンの除去と、2.0～3.0の意図された目標INR。 さらに、ISHLT ガイドラインでは、血栓リスクを軽減するために、ワルファリンに加えて ASA を用いた 1 日あたり 81 ～ 325 mg の抗血小板療法を推奨しています。 特に、HeartMate 3 患者の場合、メーカーは、埋め込み後 2 ～ 3 日後に開始する必要がある、1 日あたり 81 ～ 100 mg の ASA 治療を推奨しています。 メーカーが推奨する HVAD ポンプの長期経口抗凝固療法は、ワルファリンと ASA の組み合わせです。 一般に、ASA は 1 日あたり 81mg 以上の用量で開始する必要があります（例: 術後の出血合併症がない場合は、インプラント後24時間以内に、1日あたり162mgの中用量ASAまたは325mgの高用量ASAを投与します。

LVAD 患者に対するこれらの ASA の 1 日あたりの推奨用量の関連性は、いくつかの最近の臨床研究の結果によって裏付けられています。 HVAD PT の独立した危険因子として ASA の 1 日用量 ≤ 81 mg を特定しました。さらに、Teuteberg ら。また、毎日の ASA 投与量が 81 mg 以下であることが、虚血性および出血性脳血管障害の重大な危険因子であることも特定しました。 ウリエルら。 Momentum 3 試験 (HeartMate II と 3 の比較) において、ワルファリンによる抗凝固療法および ASA 療法 (1 日あたり 81 ～ 325 mg) を含む抗血栓療法による 6 か月時点の HRAE を分析しました。 30 日目の ASA の欠如は、HRAE の発症または移植後 6 か月での死亡と独立に関連していました。 これらの推奨事項と最近の出版物に基づいて、ウィーン医科大学の現在のベストプラクティスには、フェンプロクモンによる経口抗凝固療法（INR目標値2.0〜2.5）が含まれており、禁忌なしでPOD 3にASAによる抗血小板療法が開始されます。 ASA の 1 日あたりの標準用量は、100 mg (HeartMate 3) から 200 mg (HVAD) までデバイスによって異なります。

さらに、最適な抗血栓療法は依然として不確実であり、抗血小板療法のモニタリング頻度は臨床医によって異なります。

血小板機能不全に寄与するいくつかの要因は、LVAD 患者の出血および血栓症の傾向に関連している可能性があります。 せん断応力は血小板の機能不全に関与し、PT の可能性を高める可能性があります。 後天性フォンヴィレブランド因子症候群は、LVAD 患者の出血確率に寄与する可能性があります。 LVAD PT のリスクを高める可能性のあるその他の要因には、不適切な抗血栓療法または抗凝固療法、凝固障害、または血小板障害が含まれます。 アスピリン耐性は、アスピリンが血小板トロンボキサン A2 を産生できないこと、したがって血小板トロンボキサン A2 が生成されず、血小板の活性化と凝集が低下することとして定義されます。 トロンボキサン A2 は、アキドン酸からいくつかの段階で合成されます。 シクロオキシゲナーゼは、この代謝の重要な酵素です。 ASA はこの酵素を阻害するため、血小板はトロンボキサン A2 を生成できなくなります。 血小板には細胞核がないため、シクロオキシゲナーゼを再合成することができないため、阻害はその寿命全体 (約 7 日間) 続きます。

心血管疾患患者のアスピリン耐性が予後不良と関連していることは、多くの研究で示されています。 抗血小板薬に対する反応が不十分な患者は、心筋梗塞、ステント血栓症、および死亡のリスクが著しく高い可能性があります。 抗血小板薬に対して過剰に反応する患者は、出血のリスクが高くなります。 最近の文献によると、抗血小板薬を服用している患者の 30 ～ 40% は期待される血小板阻害効果が得られない可能性があります。 不適切な反応を引き起こす可能性のある要因は次のとおりです。薬物相互作用（例: プロトンポンプ阻害剤）、遺伝的差異、既存の健康状態（例： 糖尿病）およびコンプライアンス違反。

たとえば、 HVAD 製造業者は、抗血小板療法に ASA のみを選択した薬剤の場合、用量を設定するか代替薬剤を選択するために、信頼性の高い検査 (VerifyNow など) による ASA 耐性のチェックを推奨しています。文献では、LVAD 患者の転帰と HVAD 患者の転帰を比較しています。標準的なアスピリン療法（SAT）や血小板阻害に基づいた用量調整された個別治療は不足しています。 さらに、LVAD 移植後の ASA 治療に対する最初の非反応者の病因、危険因子、および転帰についてはほとんど知られていません。 現在まで、LVAD 患者に使用できる標準的な血小板機能検査はありません。 カリミら。正常な最大振幅を達成することを目的として、トロンボエラストグラフィーに基づいてハートメイト II 患者に対する抗血小板治療を調整しました。 光透過凝集測定法（LTA）は血小板機能を評価するためのゴールドスタンダードとして多くの人に考えられていますが、ASA の反応性は濁度測定に基づく光学ベースのアッセイ検査（VerifyNow、Accriva Diagnostics）によって決定できます。

VerifyNow の主な利点は、1 日中いつでもポイントオブケア検査として利用できることです。 血液の処理や専門の検査助手は必要ありません。 さまざまなトピックを対象としたいくつかの研究では、VerifyNow システムを使用したポイントオブケア検査の利点が示されています。 カスタマイズされた治療につながる血小板機能検査は、心臓手術後の小児患者やLVAD患者の血栓性合併症を軽減したり、緊急手術前にASAの使用を特定したりできる可能性がある。

VerifyNow ASA 反応性テストでは、未処理の全血が、血小板の活性化を引き起こす血小板アゴニスト (ADP やアラキドン酸など) とフィブリノーゲンでコーティングされたビーズを含む 4 つのチャンバーに自動的に移送されます。 血小板が凝集すると、血液サンプルがより透明になるため、チャンバーを透過する光が増加します。 このデバイスは、数分間にわたる光信号の変化を測定します。 血小板が適切に阻害されている患者の血液は、血小板が適切に阻害されていない患者の血液サンプルと比較して、形成する凝集体が少なく、透過する光が少なくなります。 結果はアスピリン反応単位 (ARU) で表すことができ、血小板凝集の速度と範囲の関数として計算されます。 ARUが高いほど、アラキドン酸によって誘導される血小板の反応性が高いことを反映します。 製造業者は、ARU ≤ 549 をアスピリンによる適切な血小板機能不全の証拠と定義しています。 ARU ≥ 550 は、アスピリン誘発性の血小板機能不全の証拠がないことを示します。 さらに、P2Y12 受容体を介した血小板の活性化は、VerifyNow システムで評価できます。 結果は P2Y12 反応単位 (PRU) で表されます。 194 PRU 未満の値は、P2Y12 阻害剤効果の証拠です。

さらに、ASA の反応性は患者間で異なるだけでなく、個々の LVAD 患者内でも時間の経過とともに大きく変化する可能性があります。 デニーノら。これらの患者は、POD 10で退院した際にASAに対して感受性があると報告されていたが、再入院および反復検査ではアスピリン誘発性の血小板機能不全の証拠は示されなかったという2つの症例について記載した。 これは、ASA に対する耐性がベースラインの 7% から移植後 3 か月で 32% に増加したという Morgan らの最近の研究と一致しています。

結論として、LVAD 患者には HRAE を予防するために連続流ポンプを使用した ASA 治療が日常的に推奨されていますが、ポンプ設計が改善されたにもかかわらずイベントが相当数発生していることから、すべての患者に対する標準的な ASA 用量の有用性と、ASA に対する個別の反応の評価に疑問が投げかけられる可能性があります。 LVAD患者の転帰をさらに改善し、治療を導くことができる可能性がある。