Hodnocení odpovědi trombocytární terapie u pacientů se zařízením na podporu levé komory

Terapie pomocí zařízení na podporu levé komory (LVAD) se stala dobře zavedenou možností léčby konečného srdečního selhání, ať už jako most k transplantaci nebo cílové terapii. Jak již bylo dříve uvedeno, mechanická oběhová podpora (MCS) i nadále zlepšuje přežití pacientů a kvalitu života díky zlepšení konstrukce zařízení i techniky implantace.

Nicméně HRAE, jako je mrtvice, krvácení a trombóza, což jsou důsledky nepříznivých interakcí mezi pumpou a cirkulujícími krevními elementy, jsou spojeny s použitím LVAD. Navzdory vynikajícím klinickým výsledkům LVAD s kontinuálním průtokem s jednoročním přežitím 83 % představuje rovnováha trombózy pumpy (PT) a krvácení i nadále hlavní léčebný problém. Nedávné zprávy naznačují, že pouze 80 % pacientů podporovaných zařízením HeartMate 3 (Abbott Inc.) LVAD mělo jeden rok bez gastrointestinálního krvácení a bez jakýchkoli neurologických nežádoucích příhod. PT je popsána až u 8 % pacientů HeartWare HVAD (Medtronic Inc.) au 1,4 % pacientů HeartMate 3.

Proto je během dlouhodobé léčby nezbytná perorální antikoagulace antagonisty vitaminu K (VKA), jako je warfarin nebo fenprokumon, ke snížení HRAE u pacientů s LVAD. Nejnovější směrnice Mezinárodní společnosti pro transplantaci srdce a plic (ISHLT) doporučují, aby odstředivé rotační krevní pumpy (jako je HeartMate 3 a HVAD) zahájily perorální antikoagulační a protidestičkovou léčbu 2. nebo 3. pooperační den (POD). odstranění hrudních trubic a zamýšlený cílový INR 2,0-3,0. Kromě toho směrnice ISHLT doporučují 81 – 325 mg denně protidestičkovou léčbu s ASA navíc k warfarinu ke snížení rizika trombózy. Konkrétně pro pacienty HeartMate 3 výrobce doporučuje 81 - 100 mg ASA denně, která by měla začít 2 nebo 3 dny po implantaci. Výrobcem doporučený dlouhodobý perorální antikoagulační režim pro pumpu HVAD je kombinace warfarinu a ASA. Obecně by ASA měla být zahájena v dávkách >81 mg denně (např. střední dávka ASA 162 mg nebo vysoká dávka 325 mg denně) do 24 hodin po implantaci, pokud nedojde k pooperačním krvácivým komplikacím.

Relevantnost těchto doporučených denních dávek ASA pro pacienty s LVAD je podpořena výsledky několika nedávných klinických studií: Najjar et al. identifikovali denní dávku ASA ≤ 81 mg jako nezávislý rizikový faktor pro HVAD PT; kromě toho Teuteberg a kol. také identifikovali denní dávky ASA ≤ 81 mg jako významný rizikový faktor pro ischemické a hemoragické cerebrovaskulární příhody. Uriel a kol. analyzovali HRAE po 6 měsících ve studii Momentum 3 (srovnávající HeartMate II a 3) s antitrombotickou léčbou včetně antikoagulace s warfarinem a terapií ASA (81–325 mg denně). Absence ASA po 30 dnech byla nezávisle spojena s rozvojem HRAE nebo úmrtím 6 měsíců po implantaci. Na základě těchto doporučení a nedávných publikací současná nejlepší praxe na Lékařské univerzitě ve Vídni zahrnuje perorální antikoagulaci fenprokumonem (cíl INR 2,0-2,5) a bez kontraindikace je v POD 3 zahájena protidestičková léčba ASA. Standardní denní dávky ASA se liší podle zařízení od 100 mg (HeartMate 3) do 200 mg (HVAD).

Optimální antitrombotický režim navíc zůstává nejistý a frekvence monitorování protidestičkové terapie se mezi lékaři liší.

Několik faktorů přispívajících k dysfunkci krevních destiček může souviset se sklonem ke krvácení a trombóze u pacientů s LVAD. Smykové napětí může hrát roli v dysfunkci krevních destiček a zvýšit potenciál pro PT. Syndrom získaného von Willebrandova faktoru může přispívat k pravděpodobnosti krvácení u pacientů s LVAD. Mezi další faktory, které mohou zvýšit riziko LVAD PT, patří neadekvátní antitrombotická nebo antikoagulační léčba, koagulopatie nebo poruchy krevních destiček. Aspirinová rezistence je definována jako neschopnost aspirinu produkovat tromboxan A2 trombocyty a tím tromboxan A2 trombocytů a tím snižovat aktivaci a agregaci trombocytů. Tromboxan A2 se syntetizuje z kyseliny achidonové v několika krocích. Cyklooxygenáza je klíčovým enzymem pro tento metabolismus. ASA inhibuje tento enzym, takže krevní destičky již nejsou schopny produkovat tromboxan A2. Protože krevní destičky nemají žádné buněčné jádro, nejsou schopny znovu syntetizovat cyklooxygenázu, takže inhibice trvá po celou dobu jejich života (přibližně sedm dní).

Četné studie prokázaly, že rezistence na aspirin u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním je spojena se špatnými výsledky. Pacienti s nedostatečnou odpovědí na jejich protidestičkovou medikaci mohou mít významně vyšší riziko infarktu myokardu, trombózy stentu a úmrtí. Pacienti s nadměrnou odpovědí na jejich protidestičkové látky mají zvýšené riziko krvácení. Nedávná literatura naznačuje, že 30 až 40 % pacientů užívajících antiagregační léky nemusí dostat očekávaný inhibiční účinek na krevní destičky. Neadekvátní odpověď může způsobit řada faktorů, včetně: lékových interakcí (např. inhibitory protonové pumpy), genetické rozdíly, již existující zdravotní stavy (např. diabetes) a nedodržování předpisů.

Přestože např. výrobce HVAD doporučuje, pokud je pro protidestičkovou léčbu zvolena samotná ASA, doporučuje se kontrola rezistence na ASA spolehlivým testem (např. VerifyNow) ke stanovení dávky nebo k výběru alternativní medikace, literatura porovnávající výsledky pacientů s LVAD s chybí standardní léčba aspirinem (SAT) a individualizovaná léčba přizpůsobená dávce na základě inhibice krevních destiček. Kromě toho je málo známo o etiologii, rizikových faktorech a výsledcích počátečních pacientů, kteří nereagují na léčbu ASA po implantaci LVAD. Dosud neexistuje žádný standardní test funkce krevních destiček pro použití u pacientů s LVAD. Karimi a kol. upravenou protidestičkovou léčbu u pacientů HeartMate II na základě tromboelastografie s cílem dosáhnout normální maximální amplitudy. Ačkoli je agregometrie přenosu světla (LTA) mnohými považována za zlatý standard pro hodnocení funkce krevních destiček, schopnost reakce na ASA může být stanovena turbidimetrickým testem založeným na optickém testu (VerifyNow, Accriva Diagnostics).

Hlavní výhodou VerifyNow je jeho dostupnost jako testování v místě péče kdykoli během dne. Není potřeba žádné zpracování krve ani odborný asistent laboratoře. Několik studií pokrývajících různá témata prokázalo výhody testování v místě péče se systémem VerifyNow. Testování funkce krevních destiček vedoucí k přizpůsobené léčbě by mohlo snížit trombotické komplikace u dětských pacientů po operaci srdce, stejně jako u pacientů s LVAD nebo identifikovat použití ASA před urgentním chirurgickým zákrokem.

Pomocí testu citlivosti VerifyNow ASA se nezpracovaná plná krev automaticky přenese do čtyř komor obsahujících agonisty krevních destiček (například ADP nebo kyselinu arachidonovou) a kuličky potažené fibrinogenem, aby se spustila aktivace krevních destiček. Jak se krevní destičky shlukují, světlo procházející komorami se zvyšuje, protože vzorek krve je čistší. Zařízení měří změny optických signálů po dobu několika minut. Krev pacienta s adekvátní inhibicí krevních destiček tvoří méně agregátů, které umožňují průchod méně světla ve srovnání se vzorkem krve pacienta s nedostatečnou nebo neinhibovanou funkcí. Výsledky lze vyjádřit v reakčních jednotkách aspirinu (ARU), které se vypočítávají jako funkce rychlosti a rozsahu agregace krevních destiček. Vyšší ARU odráží větší reaktivitu krevních destiček indukovanou kyselinou arachidonovou. Výrobce definuje ARU ≤ 549 jako důkaz adekvátní dysfunkce krevních destiček v důsledku aspirinu. ARU ≥ 550 neindikuje žádné známky dysfunkce krevních destiček vyvolané aspirinem. Pomocí systému VerifyNow lze navíc vyhodnotit aktivaci krevních destiček prostřednictvím receptorů P2Y12. Výsledky jsou pak vyjádřeny v P2Y12 reakčních jednotkách (PRU). Hodnoty nižší než 194 PRU jsou důkazem účinku inhibitoru P2Y12.

Kromě toho se odezva na ASA nejen liší mezi pacienty, ale může se významně měnit u jednotlivých pacientů s LVAD také v průběhu času. DeNino a kol. popsali dva případy, kdy byli pacienti hlášeni jako citliví na ASA, když byli propuštěni v POD 10, ale během rehospitalizace a opakovaného testu nebyly prokázány žádné známky dysfunkce krevních destiček vyvolané aspirinem. To je v souladu s nedávnou studií Morgana et al., kde se rezistence vůči ASA zvýšila ze 7 % na začátku na 32 % tři měsíce po implantaci.

Závěrem lze říci, že ačkoli je léčba ASA rutinně doporučována u pacientů s LVAD s pumpami s kontinuálním průtokem k prevenci HRAE, značný počet příhod může navzdory vylepšené konstrukci pumpy zpochybnit užitečnost standardních dávek ASA pro všechny pacienty a posouzení individuální odpovědi na ASA by mohly dále zlepšit výsledky a vést léčbu u pacientů s LVAD.