좌심실 보조 장치 환자의 혈소판 치료 반응 평가

좌심실 보조 장치(LVAD) 요법은 이식 또는 대상 요법에 대한 가교로서 말기 심부전에 대한 잘 확립된 치료 옵션이 되었습니다. 이전에 보고된 바와 같이 기계적 순환 보조기(MCS)는 장치 설계 및 이식 기술의 개선으로 인해 환자의 생존과 삶의 질을 지속적으로 향상시켜 왔습니다.

그러나 펌프와 순환 혈액 요소 사이의 불리한 상호 작용의 결과인 뇌졸중, 출혈, 혈전증과 같은 HRAE는 LVAD 사용과 관련이 있습니다. 83%의 1년 생존율을 보이는 연속 흐름 LVAD의 탁월한 임상 결과에도 불구하고, 펌프 혈전증(PT)과 출혈의 균형은 계속해서 주요 치료 과제를 제시합니다. 최근 보고서에 따르면 HeartMate 3(Abbott Inc.) LVAD를 사용하여 지원받은 환자의 80%만이 1년 동안 위장관 출혈과 신경학적 부작용이 없는 것으로 나타났습니다. PT는 HeartWare HVAD(Medtronic Inc.) 환자의 최대 8%, HeartMate 3 환자의 1.4%에서 설명됩니다.

따라서 장기간 치료하는 동안 LVAD 환자의 HRAE를 줄이기 위해서는 와파린이나 펜프로쿠몬과 같은 비타민 K 길항제(VKA)를 사용한 경구 항응고가 필수적입니다. 국제 심장 및 폐 이식 학회(ISHLT)의 가장 최근 지침에서는 원심 회전식 혈액 펌프(예: HeartMate 3 및 HVAD)에 대해 수술 후 2일 또는 3일 후 경구 항응고 및 항혈소판 요법을 시작할 것을 권장합니다. 흉관을 제거하고 목표 INR을 2.0-3.0으로 설정합니다. 또한 ISHLT 지침에서는 혈전증 위험을 줄이기 위해 와파린 외에 ASA와 함께 매일 81~325mg의 항혈소판 요법을 권장합니다. 특히 HeartMate 3 환자의 경우 제조업체는 이식 후 2~3일 후에 시작해야 하는 ASA 81~100mg 일일 치료를 권장합니다. 제조업체에서 권장하는 HVAD 펌프에 대한 장기 경구 항응고 요법은 와파린과 ASA의 조합입니다. 일반적으로 ASA는 하루 81mg 이상의 용량으로 시작해야 합니다(예: 수술 후 출혈 합병증이 없는 경우 이식 후 24시간 이내에 중간 용량 ASA 162mg 또는 고용량 325mg/일)을 투여합니다.

LVAD 환자에 대한 이러한 ASA 일일 복용량 권장 사항의 관련성은 최근 여러 임상 연구 결과에 의해 뒷받침됩니다: Najjar et al. HVAD PT에 대한 독립적 위험 인자로 ASA 일일 복용량 81mg 이하를 확인했습니다. 또한, Teuteberg et al. 또한 허혈성 및 출혈성 뇌혈관 사고에 대한 중요한 위험 요소로 일일 ASA 용량 81mg 이하를 확인했습니다. Urielet al. Momentum 3 시험(HeartMate II와 3 비교)에서 와파린 항응고제와 ASA 요법(매일 81~325mg)을 포함한 항혈전 관리를 통해 6개월에 HRAE를 분석했습니다. 30일에 ASA가 없으면 이식 후 6개월에 HRAE 발생 또는 사망과 독립적으로 연관되었습니다. 이러한 권장 사항과 최근 출판물을 바탕으로 비엔나 의과 대학의 현재 모범 사례에는 펜프로쿠몬(INR 목표 2.0-2.5)을 사용한 경구 항응고제가 포함되어 있으며 금기 사항이 없는 경우 POD 3에서는 ASA를 사용한 항혈소판 요법이 시작됩니다. ASA 일일 표준 용량은 장치에 따라 100mg(HeartMate 3)에서 200mg(HVAD)까지 다양합니다.

또한, 최적의 항혈전 요법은 여전히 ​​불확실하며 항혈소판 요법 모니터링 빈도는 임상의마다 다릅니다.

혈소판 기능 장애에 기여하는 여러 요인은 LVAD 환자의 출혈 및 혈전증 경향과 관련이 있을 수 있습니다. 전단 응력은 혈소판 기능 장애에 영향을 미치고 PT의 가능성을 증가시킬 수 있습니다. 후천적 폰빌레브란트 인자 증후군은 LVAD 환자의 출혈 가능성에 기여할 수 있습니다. LVAD PT의 위험을 증가시킬 수 있는 다른 요인으로는 부적절한 항혈전제 또는 항응고제 치료, 응고병증 또는 혈소판 장애 등이 있습니다. 아스피린 내성은 아스피린이 혈소판 트롬복산 A2를 생산하지 못하여 혈소판 트롬복산 A2를 생성하지 못하여 혈소판 활성화 및 응집을 감소시키는 것으로 정의됩니다. 트롬복산 A2는 여러 단계를 거쳐 아키돈산으로부터 합성됩니다. Cyclooxygenase는 이러한 대사에 중요한 효소입니다. ASA는 이 효소를 억제하므로 혈소판은 더 이상 트롬복산 A2를 생성할 수 없습니다. 혈소판에는 세포핵이 없기 때문에 사이클로옥시게나제를 재합성할 수 없으므로 억제 효과는 전체 수명(약 7일) 동안 지속됩니다.

수많은 연구에 따르면 심혈관 질환 환자의 아스피린 내성은 좋지 않은 결과와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 항혈소판제에 제대로 반응하지 않는 환자는 심근경색, 스텐트 혈전증, 사망 위험이 훨씬 더 높을 수 있습니다. 항혈소판제에 과도한 반응을 보이는 환자는 출혈 위험이 증가합니다. 최근 문헌에 따르면 항혈소판제를 복용하는 환자의 30~40%는 예상되는 혈소판 억제 효과를 얻지 못할 수 있습니다. 다음을 포함한 다양한 요인으로 인해 부적절한 반응이 발생할 수 있습니다. 양성자 펌프 억제제), 유전적 차이, 기존 건강 상태(예: 당뇨병) 및 비준수.

예를 들어 HVAD 제조업체는 ASA 단독이 항혈소판 치료를 위해 선택한 약물인 경우 신뢰할 수 있는 테스트(예: verifyNow)를 통해 ASA 저항성을 확인하여 용량을 설정하거나 대체 약물을 선택하도록 권장합니다. 문헌은 LVAD 환자의 결과를 다음과 비교합니다. 표준 아스피린 요법(SAT)과 혈소판 억제를 기반으로 한 용량 조절 개별 치료가 부족합니다. 또한 LVAD 이식 후 ASA 치료에 대한 초기 무반응자의 병인, 위험 요인 및 결과에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 현재까지 LVAD 환자에게 사용할 수 있는 표준 혈소판 기능 검사는 없습니다. Karimiet al. 정상적인 최대 진폭을 달성하는 것을 목표로 하는 혈전탄성검사를 기반으로 하는 HeartMate II 환자의 조정된 항혈소판 치료. LTA(광투과 집합체)는 많은 사람들이 혈소판 기능을 평가하기 위한 최적의 표준으로 간주하지만 ASA 반응성은 탁도 기반 광학 기반 분석 테스트(VerifyNow, Accriva Diagnostics)를 통해 확인할 수 있습니다.

verifyNow의 주요 장점은 하루 중 언제든지 현장 검사로 사용할 수 있다는 것입니다. 혈액 처리나 전문 검사 보조원이 필요하지 않습니다. 다양한 주제를 다루는 여러 연구에서 verifyNow 시스템을 사용한 현장 검사의 이점이 나타났습니다. 맞춤형 치료로 이어지는 혈소판 기능 테스트는 심장 수술 후 소아 환자는 물론 LVAD 환자의 혈전성 합병증을 줄이거나 응급 수술 전에 ASA 사용을 확인할 수 있습니다.

verifyNow ASA 반응성 테스트를 사용하면 처리되지 않은 전혈이 혈소판 활성화를 유발하기 위해 혈소판 작용제(예: ADP 또는 아라키돈산)와 피브리노겐 코팅 비드가 포함된 4개의 챔버로 자동으로 이동됩니다. 혈소판이 응집되면서 혈액 샘플이 더 깨끗해지기 때문에 챔버를 통해 전달되는 빛이 증가합니다. 이 장치는 몇 분 동안 광학 신호의 변화를 측정합니다. 적절한 혈소판 억제 환자의 혈액은 부적절하거나 억제되지 않은 환자의 혈액 검체에 비해 더 적은 양의 응집체를 형성하여 더 적은 양의 빛이 통과하도록 합니다. 결과는 혈소판 응집 속도 및 범위의 함수로 계산되는 아스피린 반응 단위(ARU)로 표현될 수 있습니다. ARU가 높을수록 아라키돈산으로 인한 혈소판 반응성이 더 크다는 것을 반영합니다. 제조업체는 ARU ≤ 549를 아스피린으로 인한 적절한 혈소판 기능 장애의 증거로 정의합니다. ARU ≥ 550은 아스피린 유발 혈소판 기능 장애의 증거가 없음을 나타냅니다. 또한 P2Y12 수용체를 통한 혈소판 활성화는 verifyNow 시스템으로 평가할 수 있습니다. 그런 다음 결과는 P2Y12 반응 단위(PRU)로 표시됩니다. 194 PRU 미만의 값은 P2Y12 억제제 효과의 증거입니다.

또한 ASA 반응성은 환자마다 다를 뿐만 아니라 시간이 지남에 따라 개별 LVAD 환자 내에서도 크게 변할 수 있습니다. DeNinoet al. 환자가 POD 10에서 퇴원했을 때 ASA에 민감한 것으로 보고되었지만 재입원 및 반복 테스트 동안 아스피린 유발 혈소판 기능 장애의 증거가 나타나지 않은 두 가지 사례를 설명했습니다. 이는 Morgan 등의 최근 연구와 일치합니다. ASA에 대한 저항성은 기준선에서 7%에서 이식 후 3개월에 32%로 증가했습니다.

결론적으로, ASA 치료는 HRAE를 예방하기 위해 연속 흐름 펌프를 사용하는 LVAD 환자에게 일상적으로 권장되지만, 개선된 펌프 설계에도 불구하고 상당한 수의 사건은 모든 환자에 대한 표준 ASA 용량의 유용성과 ASA에 대한 개별 반응 평가에 의문을 제기할 수 있습니다. LVAD 환자의 결과를 더욱 개선하고 치료를 안내할 수 있습니다.