Evaluering af blodpladeterapirespons hos patienter med venstre ventrikulær hjælpeanordning

Left Ventricular Assist Device (LVAD) terapi er blevet en veletableret behandlingsmulighed for hjertesvigt i slutstadiet, enten som en bro til transplantation eller destinationsterapi. Som tidligere rapporteret har mekanisk kredsløbsstøtte (MCS) fortsat forbedret patientens overlevelse og livskvalitet på grund af forbedringer i enhedsdesign samt implantationsteknik.

Imidlertid er HRAE'er såsom slagtilfælde, blødning og trombose, som er konsekvenser af uønskede interaktioner mellem pumpen og cirkulerende blodelementer, forbundet med brugen af ​​LVAD'er. På trods af fremragende kliniske resultater af kontinuerlig flow LVAD'er med et-års overlevelse på 83%, er balancen mellem pumpetrombose (PT) og blødning fortsat en stor behandlingsudfordring. Nylige rapporter tyder på, at kun 80 % af patienterne støttet med HeartMate 3 (Abbott Inc.) LVAD havde et års frihed for gastrointestinal blødning og frihed fra enhver neurologisk bivirkning. PT er beskrevet hos op til 8 % af HeartWare HVAD (Medtronic Inc.) patienterne og hos 1,4 % af HeartMate 3 patienterne.

Under langtidsbehandling er oral antikoagulering med vitamin K-antagonister (VKA), såsom warfarin eller phenprocoumon, derfor afgørende for at reducere HRAE'er hos LVAD-patienter. De seneste retningslinjer fra International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) anbefaler, at centrifugale roterende blodpumper (såsom HeartMate 3 og HVAD) starter oral antikoagulering og blodpladebehandling på postoperativ dag (POD) 2 eller 3, efter fjernelse af brystrørene og en tilsigtet mål-INR på 2,0-3,0. Ydermere anbefaler ISHLT-retningslinjerne 81 - 325 mg daglig trombocythæmmende behandling med ASA ud over warfarin for at reducere trombotisk risiko. Specifikt til HeartMate 3-patienter anbefaler producenten 81 - 100 mg ASA daglig behandling, som bør starte 2 eller 3 dage efter implantation. Producenten anbefalede langsigtede orale antikoaguleringsregimer til HVAD-pumpen er en kombination af warfarin og ASA. Generelt bør ASA startes med doser >81 mg dagligt (f. moderat dosis ASA på 162 mg eller høj dosis på 325 mg per dag) inden for 24 timer efter implantation, hvis der ikke er postoperative blødningskomplikationer.

Relevansen af ​​disse ASA daglige dosisanbefalinger for LVAD-patienter understøttes af resultaterne af flere nyere kliniske undersøgelser: Najjar et al. identificerede en ASA daglig dosis ≤ 81 mg som uafhængig risikofaktor for HVAD PT; desuden har Teuteberg et al. identificerede også daglige ASA-doser ≤ 81 mg som signifikant risikofaktor for iskæmiske og hæmoragiske cerebrovaskulære ulykker. Uriel et al. analyserede HRAE'er efter 6 måneder i Momentum 3-studiet (sammenlignede HeartMate II og 3) med antitrombotisk behandling, herunder antikoagulering med warfarin og ASA-behandling (81-325 mg dagligt). Fravær af ASA efter 30 dage var uafhængigt forbundet med udvikling af HRAE eller død 6 måneder efter implantation. Baseret på disse anbefalinger og nyere publikationer omfatter den nuværende bedste praksis ved det medicinske universitet i Wien oral antikoagulering med phenprocoumon (INR-mål på 2,0-2,5), og uden kontraindikation påbegyndes på POD 3 trombocythæmmende behandling med ASA. ASA daglige standarddoser varierer enhedsspecifikt fra 100 mg (HeartMate 3) til 200 mg (HVAD).

Derudover forbliver det optimale antitrombotiske regime usikkert, og hyppigheden af ​​overvågning af trombocythæmmende terapi er forskellig blandt klinikere.

Adskillige faktorer, der bidrager til blodpladedysfunktion, kan være relateret til tilbøjeligheden til blødning og trombose hos patienter med LVAD'er. Shear stress kan spille en rolle i blodpladedysfunktion og øge potentialet for PT. Erhvervet von Willebrand faktor syndrom kan bidrage til blødningssandsynligheden hos LVAD patienter. Andre faktorer, der kan øge risikoen for LVAD PT, omfatter utilstrækkelig antitrombotisk eller antikoagulerende behandling, koagulopati eller blodpladesygdomme. Aspirinresistens er defineret som aspirins manglende evne til at producere blodpladethromboxan A2 og dermed blodpladethromboxan A2 og dermed reducere blodpladeaktivering og -aggregering. Thromboxan A2 syntetiseres ud fra achidonsyre i flere trin. Cyclooxygenase er et nøgleenzym for dette stofskifte. ASA hæmmer dette enzym, så blodpladerne er ikke i stand til at producere Thromboxane A2 længere. Da blodpladerne ikke har nogen cellekerne, er de ude af stand til at resyntetisere Cyclooxygenasen, så inhiberingen varer hele deres levetid (ca. syv dage).

Talrige undersøgelser har vist, at aspirinresistens hos patienter med hjerte-kar-sygdom er forbundet med dårlige resultater. Patienter med utilstrækkelig respons på deres trombocythæmmende medicin kan have en signifikant højere risiko for myokardieinfarkt, stent-trombose og død. Patienter med overdreven respons på deres trombocythæmmende midler har øget risiko for blødning. Nyere litteratur tyder på, at 30 til 40 % af patienterne på trombocythæmmende medicin muligvis ikke får den forventede trombocythæmmende effekt. Adskillige faktorer kan forårsage utilstrækkelig respons, herunder: lægemiddelinteraktioner (f.eks. protonpumpehæmmere), genetiske forskelle, allerede eksisterende helbredstilstande (f.eks. diabetes) og manglende overholdelse.

Selvom f.eks. HVAD-producenten anbefaler, hvis ASA alene er den valgte medicin til trombocythæmmende behandling, at en kontrol for ASA-resistens med en pålidelig test (f. standard aspirinbehandling (SAT) og dosistilpasset individualiseret behandling baseret på blodpladehæmning mangler. Derudover er lidt kendt om ætiologi, risikofaktorer og resultater af initiale ikke-respondere på ASA-behandling efter LVAD-implantation. Til dato er der ingen standard trombocytfunktionstest til brug hos LVAD-patienter. Karimi et al. tilpasset trombocythæmmende behandling hos HeartMate II-patienter baseret på tromboelastografi, med det formål at opnå normal maksimal amplitude. Selvom lystransmission aggregometri (LTA) af mange betragtes som guldstandard for vurdering af blodpladefunktion, kan ASA-reaktionsevne bestemmes ved en turbidimetrisk baseret optisk baseret assaytest (VerifyNow, Accriva Diagnostics).

Den største fordel ved VerifyNow er dens tilgængelighed som point-of-care test på ethvert tidspunkt af dagen. Ingen behandling af blodet eller speciallaboratorieassistent er nødvendig. Adskillige undersøgelser, der dækker forskellige emner, har vist fordelen ved point-of-care test med VerifyNow-systemet. Blodpladefunktionstestning, der fører til en skræddersyet behandling, kan reducere trombotiske komplikationer hos pædiatriske patienter efter hjertekirurgi samt hos LVAD-patienter eller for at identificere ASA-brug før en akut operation.

Med VerifyNow ASA-responstesten overføres det ubehandlede fuldblod automatisk til fire kamre, der indeholder blodpladeagonister (for eksempel ADP eller arachidonsyre) og fibrinogen-coatede perler for at udløse aktiveringen af ​​blodpladerne. Når blodpladerne aggregerer, vil lyset, der transmitteres gennem kamrene, stige, fordi blodprøven bliver klarere. Enheden måler ændringerne i optiske signaler over en periode på et par minutter. Blodet fra en tilstrækkelig blodpladehæmmet patient danner færre aggregater, hvilket tillader mindre lys at passere igennem sammenlignet med en blodprøve fra en utilstrækkelig eller ikke-hæmmet patient. Resultater kan udtrykkes i aspirin-reaktionsenheder (ARU), som beregnes som en funktion af hastigheden og omfanget af blodpladeaggregering. Højere ARU afspejler en større arachidonsyre-induceret blodpladereaktivitet. Producenten definerer en ARU ≤ 549 som et bevis på tilstrækkelig blodpladedysfunktion på grund af aspirin. ARU ≥ 550 indikerer ingen tegn på aspirin-induceret blodpladedysfunktion. Derudover kan blodpladeaktiveringen via P2Y12-receptorer evalueres med VerifyNow-systemet. Resultaterne udtrykkes derefter i P2Y12-reaktionsenheder (PRU). Værdier mindre end 194 PRU er et bevis på en P2Y12-hæmmende effekt.

Ydermere varierer ASA-respons ikke kun mellem patienter, men den kan også ændre sig betydeligt inden for individuelle LVAD-patienter over tid. DeNino et al. beskrev to tilfælde, hvor patienterne var blevet rapporteret at være følsomme over for ASA, når de blev udskrevet på POD 10, men under genindlæggelse og en gentagen test ikke havde vist tegn på aspirin-induceret blodpladedysfunktion. Dette er i overensstemmelse med en nylig undersøgelse fra Morgan et al., hvor resistensen over for ASA steg fra 7 % ved baseline til 32 % tre måneder efter implantation.

Som konklusion, selvom ASA-behandling rutinemæssigt anbefales til LVAD-patienter med kontinuerlige flowpumper for at forhindre HRAE'er, kan det betydelige antal hændelser på trods af forbedret pumpedesign sætte spørgsmålstegn ved anvendeligheden af ​​standard ASA-doser for alle patienter og denne vurdering af individuel respons på ASA kunne yderligere forbedre resultater og vejlede terapi hos LVAD-patienter.