Evaluatie van de respons op bloedplaatjestherapie bij patiënten met een linkerventrikelhulpapparaat

Left Ventricular Assist Device (LVAD)-therapie is een gevestigde behandelingsoptie geworden voor hartfalen in het eindstadium, hetzij als brug naar transplantatie, hetzij als bestemmingstherapie. Zoals eerder gemeld is mechanische ondersteuning van de bloedsomloop (MCS) de overleving van de patiënt en de levenskwaliteit blijven verbeteren dankzij verbeteringen in het ontwerp van het apparaat en de implantatietechniek.

HRAE's zoals beroerte, bloeding en trombose, die het gevolg zijn van nadelige interacties tussen de pomp en circulerende bloedelementen, worden echter in verband gebracht met het gebruik van LVAD's. Ondanks uitstekende klinische resultaten van LVADs met continue stroom met een éénjaarsoverleving van 83%, blijft de balans tussen pomptrombose (PT) en bloeding een grote behandelingsuitdaging vormen. Recente rapporten geven aan dat slechts 80% van de patiënten die werden ondersteund met de HeartMate 3 (Abbott Inc.) LVAD een jaar lang vrij waren van gastro-intestinale bloedingen en vrij waren van enige neurologische bijwerking. PT wordt beschreven bij maximaal 8% van de HeartWare HVAD (Medtronic Inc.)-patiënten en bij 1,4% van de HeartMate 3-patiënten.

Daarom is orale antistolling met vitamine K-antagonisten (VKA), zoals warfarine of fenprocoumon, tijdens langdurige behandeling essentieel om HRAE's bij LVAD-patiënten te verminderen. In de meest recente richtlijnen van de International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) wordt aanbevolen dat centrifugale roterende bloedpompen (zoals de HeartMate 3 en HVAD) op postoperatieve dag (POD) 2 of 3 beginnen met orale antistolling en bloedplaatjesaggregatieremmers. verwijdering van de thoraxslangen en een beoogde beoogde INR van 2,0-3,0. Bovendien bevelen de ISHLT-richtlijnen 81 - 325 mg dagelijkse bloedplaatjesaggregatieremmers aan met ASA naast warfarine om het trombotische risico te verminderen. Specifiek voor HeartMate 3-patiënten adviseert de fabrikant een dagelijkse behandeling van 81 - 100 mg ASA, die 2 of 3 dagen na implantatie moet beginnen. Het door de fabrikant aanbevolen orale antistollingsregime voor de lange termijn voor de HVAD-pomp is een combinatie van warfarine en ASA. Over het algemeen moet ASA worden gestart met een dosis >81 mg per dag (bijv. matige dosis ASA van 162 mg of hoge dosis van 325 mg per dag) binnen 24 uur na implantatie als er geen postoperatieve bloedingscomplicaties zijn.

De relevantie van deze dagelijkse dosisaanbevelingen van ASA voor LVAD-patiënten wordt ondersteund door de resultaten van verschillende recente klinische onderzoeken: Najjar et al. identificeerde een dagelijkse dosis ASA ≤ 81 mg als onafhankelijke risicofactor voor HVAD PT; bovendien, Teuteberg et al. identificeerde ook dagelijkse ASA-doses ≤ 81 mg als significante risicofactor voor ischemische en hemorragische cerebrovasculaire accidenten. Uriël et al. analyseerde HRAE’s na 6 maanden in het Momentum 3-onderzoek (waarbij HeartMate II en 3 werden vergeleken) met antitrombotische behandeling, waaronder antistolling met warfarine en ASA-therapie (81-325 mg per dag). De afwezigheid van ASA na 30 dagen was onafhankelijk geassocieerd met de ontwikkeling van HRAE of overlijden zes maanden na implantatie. Gebaseerd op deze aanbevelingen en recente publicaties omvat de huidige beste praktijk aan de Medische Universiteit van Wenen orale antistolling met fenprocoumon (INR-doelstelling van 2,0-2,5) en zonder contra-indicatie wordt op POD 3 de bloedplaatjesaggregatieremmers met ASA gestart. De dagelijkse standaarddoses van ASA variëren apparaatspecifiek van 100 mg (HeartMate 3) tot 200 mg (HVAD).

Bovendien blijft het optimale antitrombotische regime onzeker, en verschilt de frequentie van de controle van bloedplaatjesaggregatieremmers tussen artsen.

Verschillende factoren die bijdragen aan het disfunctioneren van bloedplaatjes kunnen verband houden met de neiging tot bloedingen en trombose bij patiënten met LVAD's. Schuifspanning kan een rol spelen bij het disfunctioneren van bloedplaatjes en de kans op PT vergroten. Verworven von Willebrand-factorsyndroom kan bijdragen aan de bloedingskans bij LVAD-patiënten. Andere factoren die het risico op LVAD PT kunnen verhogen, zijn onder meer inadequate antitrombotische of anticoagulantiatherapie, coagulopathie of bloedplaatjesstoornissen. Aspirineresistentie wordt gedefinieerd als het onvermogen van aspirine om de productie van bloedplaatjestromboxaan A2 en dus bloedplaatjestromboxaan A2 te verminderen en zo de activering en aggregatie van bloedplaatjes te verminderen. Tromboxaan A2 wordt in verschillende stappen uit achidonzuur gesynthetiseerd. Cyclo-oxygenase is een sleutelenzym voor dit metabolisme. ASA remt dit enzym, waardoor de bloedplaatjes geen tromboxaan A2 meer kunnen produceren. Omdat de bloedplaatjes geen celkern hebben, zijn ze niet in staat de cyclo-oxygenase opnieuw te synthetiseren, zodat de remming hun hele levensduur (ongeveer zeven dagen) aanhoudt.

Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat aspirineresistentie bij patiënten met hart- en vaatziekten gepaard gaat met slechte resultaten. Patiënten die onvoldoende reageren op hun bloedplaatjesaggregatieremmers kunnen een significant hoger risico lopen op een hartinfarct, stenttrombose en overlijden. Patiënten met een excessieve respons op hun bloedplaatjesaggregatieremmers lopen een verhoogd risico op bloedingen. Uit recente literatuur blijkt dat 30 tot 40% van de patiënten die bloedplaatjesaggregatieremmers gebruiken mogelijk niet het verwachte bloedplaatjesremmende effect krijgt. Talrijke factoren kunnen een ontoereikende respons veroorzaken, waaronder: geneesmiddelinteracties (bijv. protonpompremmers), genetische verschillen, reeds bestaande gezondheidsproblemen (bijv. diabetes) en niet-naleving.

Hoewel b.v. de HVAD-fabrikant beveelt aan dat, als ASA alleen het medicijn is dat wordt gekozen voor bloedplaatjesaggregatieremmers, een controle op ASA-resistentie met een betrouwbare test (bijv. VerifyNow) wordt aanbevolen om de dosis vast te stellen of een alternatief medicijn te selecteren. Literatuur vergelijkt de uitkomsten van LVAD-patiënten met standaard aspirinetherapie (SAT) en dosis-aangepaste geïndividualiseerde behandeling gebaseerd op remming van bloedplaatjes ontbreken. Bovendien is er weinig bekend over de etiologie, risicofactoren en uitkomsten van initiële non-responders op ASA-therapie na LVAD-implantatie. Tot op heden bestaat er geen standaard bloedplaatjesfunctietest voor gebruik bij LVAD-patiënten. Karimi et al. aangepaste bloedplaatjesaggregatieremmersbehandeling bij HeartMate II-patiënten op basis van trombo-elastografie, met als doel een normale maximale amplitude te bereiken. Hoewel lichttransmissie-aggregometrie (LTA) door velen wordt beschouwd als de gouden standaard voor het beoordelen van de bloedplaatjesfunctie, kan de ASA-responsiviteit worden bepaald door een op turbidimetrie gebaseerde optisch gebaseerde assaytest (VerifyNow, Accriva Diagnostics).

Het belangrijkste voordeel van VerifyNow is de beschikbaarheid als point-of-care-test op elk moment van de dag. Er is geen verwerking van het bloed of een gespecialiseerde laboratoriumassistent nodig. Verschillende onderzoeken over verschillende onderwerpen hebben het voordeel aangetoond van point-of-care-testen met het VerifyNow-systeem. Bloedplaatjesfunctietesten die leiden tot een behandeling op maat kunnen trombotische complicaties bij pediatrische patiënten na een hartoperatie en bij LVAD-patiënten verminderen of het gebruik van ASA vóór een spoedoperatie identificeren.

Met de VerifyNow ASA-responsiviteitstest wordt het onbewerkte volbloed automatisch overgebracht naar vier kamers met bloedplaatjesagonisten (bijvoorbeeld ADP of arachidonzuur) en met fibrinogeen gecoate korrels om de activering van de bloedplaatjes te activeren. Naarmate de bloedplaatjes zich aggregeren, zal het licht dat door de kamers wordt doorgelaten toenemen omdat het bloedmonster helderder wordt. Het apparaat meet de veranderingen in optische signalen gedurende een periode van enkele minuten. Het bloed van een patiënt die voldoende bloedplaatjes-geremd is, vormt minder aggregaten waardoor minder licht doorlaat in vergelijking met een bloedmonster van een patiënt die onvoldoende of niet-geremd is. De resultaten kunnen worden uitgedrukt in aspirinereactie-eenheden (ARU), die worden berekend als een functie van de snelheid en omvang van de aggregatie van bloedplaatjes. Hogere ARU weerspiegelt een grotere door arachidonzuur geïnduceerde bloedplaatjesreactiviteit. De fabrikant definieert een ARU ≤ 549 als bewijs van een adequate disfunctie van de bloedplaatjes als gevolg van aspirine. ARU ≥ 550 duidt op geen bewijs van door aspirine geïnduceerde disfunctie van bloedplaatjes. Bovendien kan de bloedplaatjesactivatie via P2Y12-receptoren worden geëvalueerd met het VerifyNow-systeem. De resultaten worden vervolgens uitgedrukt in P2Y12-reactie-eenheden (PRU). Waarden lager dan 194 PRU zijn een bewijs van een P2Y12-remmereffect.

Bovendien varieert de ASA-responsiviteit niet alleen tussen patiënten, maar kan deze ook in de loop van de tijd aanzienlijk veranderen binnen individuele LVAD-patiënten. DeNino et al. beschreef twee gevallen, waarbij van de patiënten was gemeld dat ze gevoelig waren voor ASA bij ontslag op POD 10, maar tijdens heropname en een herhaalde test geen bewijs hadden opgeleverd van door aspirine geïnduceerde bloedplaatjesdisfunctie. Dit komt overeen met een recent onderzoek van Morgan et al., waarin de resistentie tegen ASA toenam van 7% bij aanvang tot 32% drie maanden na implantatie.

Concluderend: hoewel ASA-therapie routinematig wordt aanbevolen bij LVAD-patiënten met continue flowpompen om HRAE's te voorkomen, kan het aanzienlijke aantal voorvallen ondanks verbeterde pompontwerpen het nut van standaard ASA-doses voor alle patiënten en de beoordeling van de individuele respons op ASA in twijfel trekken. zou de resultaten verder kunnen verbeteren en de therapie bij LVAD-patiënten kunnen begeleiden.