Bewertung der Reaktion der Thrombozytentherapie bei Patienten mit linksventrikulärem Unterstützungsgerät

Die Therapie mit linksventrikulären Hilfsgeräten (LVAD) hat sich zu einer etablierten Behandlungsoption für Herzinsuffizienz im Endstadium entwickelt, entweder als Überbrückung zur Transplantation oder als Zieltherapie. Wie bereits berichtet, hat die mechanische Kreislaufunterstützung (MCS) aufgrund von Verbesserungen im Gerätedesign und der Implantationstechnik das Überleben und die Lebensqualität der Patienten weiter verbessert.

Allerdings sind HRAEs wie Schlaganfall, Blutungen und Thrombosen, die Folgen unerwünschter Wechselwirkungen zwischen der Pumpe und zirkulierenden Blutbestandteilen sind, mit der Verwendung von LVADs verbunden. Trotz hervorragender klinischer Ergebnisse von LVADs mit kontinuierlichem Durchfluss und einer Ein-Jahres-Überlebensrate von 83 % stellt das Gleichgewicht zwischen Pumpenthrombose (PT) und Blutung weiterhin eine große Herausforderung bei der Behandlung dar. Aktuelle Berichte zeigen, dass nur 80 % der Patienten, die mit dem HeartMate 3 (Abbott Inc.) LVAD versorgt wurden, ein Jahr lang frei von Magen-Darm-Blutungen und frei von neurologischen Nebenwirkungen waren. PT wird bei bis zu 8 % der HeartWare HVAD (Medtronic Inc.)-Patienten und bei 1,4 % der HeartMate 3-Patienten beschrieben.

Daher ist während einer Langzeitbehandlung eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Warfarin oder Phenprocoumon unerlässlich, um HRAEs bei LVAD-Patienten zu reduzieren. Die neuesten Richtlinien der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) empfehlen für rotierende Zentrifugalblutpumpen (wie HeartMate 3 und HVAD), am 2. oder 3. postoperativen Tag (POD) mit der oralen Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung zu beginnen Entfernung der Thoraxdrainagen und ein angestrebter INR-Zielwert von 2,0–3,0. Darüber hinaus empfehlen die ISHLT-Leitlinien eine tägliche Thrombozytenaggregationshemmung von 81–325 mg mit ASS zusätzlich zu Warfarin, um das Thromboserisiko zu verringern. Speziell für HeartMate 3-Patienten empfiehlt der Hersteller eine tägliche Therapie mit 81 – 100 mg ASS, die 2 oder 3 Tage nach der Implantation beginnen sollte. Das vom Hersteller empfohlene langfristige orale Antikoagulationsschema für die HVAD-Pumpe ist eine Kombination aus Warfarin und ASS. Im Allgemeinen sollte mit einer ASS-Dosis von >81 mg pro Tag begonnen werden (z. B. (mittlere ASS-Dosis von 162 mg oder hohe ASS-Dosis von 325 mg pro Tag) innerhalb von 24 Stunden nach der Implantation, sofern keine postoperativen Blutungskomplikationen auftreten.

Die Relevanz dieser ASS-Tagesdosisempfehlungen für LVAD-Patienten wird durch die Ergebnisse mehrerer neuerer klinischer Studien gestützt: Najjar et al. identifizierten eine ASS-Tagesdosis ≤ 81 mg als unabhängigen Risikofaktor für HVAD PT; Darüber hinaus haben Teuteberg et al. identifizierten außerdem tägliche ASS-Dosen ≤ 81 mg als signifikanten Risikofaktor für ischämische und hämorrhagische zerebrovaskuläre Unfälle. Uriel et al. analysierten HRAEs nach 6 Monaten in der Momentum-3-Studie (Vergleich von HeartMate II und 3) mit antithrombotischem Management, einschließlich Antikoagulation mit Warfarin und ASS-Therapie (81–325 mg täglich). Das Fehlen von ASS nach 30 Tagen war unabhängig mit der Entwicklung von HRAE oder dem Tod 6 Monate nach der Implantation verbunden. Basierend auf diesen Empfehlungen und aktuellen Veröffentlichungen umfasst die aktuelle Best Practice an der Medizinischen Universität Wien die orale Antikoagulation mit Phenprocoumon (INR-Zielwert 2,0–2,5) und ohne Kontraindikation wird am POD 3 die Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS eingeleitet. Die täglichen Standarddosen von ASS variieren gerätespezifisch zwischen 100 mg (HeartMate 3) und 200 mg (HVAD).

Darüber hinaus bleibt die optimale antithrombotische Therapie ungewiss und die Häufigkeit der Überwachung der Thrombozytenaggregationshemmung unterscheidet sich von Klinik zu Klinik.

Mehrere Faktoren, die zur Thrombozytendysfunktion beitragen, können mit der Neigung zu Blutungen und Thrombosen bei Patienten mit LVADs zusammenhängen. Scherbeanspruchung kann bei der Thrombozytendysfunktion eine Rolle spielen und das Potenzial für PT erhöhen. Das erworbene von-Willebrand-Faktor-Syndrom kann zur Blutungswahrscheinlichkeit bei LVAD-Patienten beitragen. Zu den weiteren Faktoren, die das Risiko einer LVAD-PT erhöhen können, gehören eine unzureichende antithrombotische oder gerinnungshemmende Therapie, Koagulopathie oder Thrombozytenstörungen. Aspirinresistenz ist definiert als die Unfähigkeit von Aspirin, Thromboxan A2 in Blutplättchen zu produzieren und somit Thromboxan A2 in Blutplättchen zu produzieren und so die Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen zu reduzieren. Thromboxan A2 wird in mehreren Schritten aus Achidonsäure synthetisiert. Cyclooxygenase ist ein Schlüsselenzym für diesen Stoffwechsel. ASS hemmt dieses Enzym, sodass die Blutplättchen kein Thromboxan A2 mehr produzieren können. Da die Blutplättchen keinen Zellkern haben, sind sie nicht in der Lage, die Cyclooxygenase neu zu synthetisieren, sodass die Hemmung über ihre gesamte Lebensdauer (ca. sieben Tage) anhält.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass eine Aspirinresistenz bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit schlechten Ergebnissen verbunden ist. Patienten, die nicht ausreichend auf ihre Thrombozytenaggregationshemmer ansprechen, haben möglicherweise ein deutlich höheres Risiko für Herzinfarkt, Stentthrombose und Tod. Patienten, die übermäßig stark auf ihre Thrombozytenaggregationshemmer ansprechen, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Neuere Fachliteratur legt nahe, dass 30 bis 40 % der Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen, möglicherweise nicht die erwartete thrombozytenhemmende Wirkung erzielen. Zahlreiche Faktoren können zu einer unzureichenden Reaktion führen, darunter: Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. Protonenpumpenhemmer), genetische Unterschiede, bereits bestehende Gesundheitszustände (z. B. Diabetes) und Nichteinhaltung.

Obwohl z.B. Der HVAD-Hersteller empfiehlt, wenn ASS allein das für die Thrombozytenaggregationshemmung gewählte Medikament ist, eine Überprüfung der ASS-Resistenz mit einem zuverlässigen Test (z. B. VerifyNow) zur Festlegung der Dosis oder zur Auswahl eines alternativen Medikaments, Literaturvergleich der Ergebnisse von LVAD-Patienten mit Es fehlt eine Standard-Aspirin-Therapie (SAT) und eine dosisangepasste individuelle Behandlung auf Basis der Thrombozytenhemmung. Darüber hinaus ist wenig über Ätiologie, Risikofaktoren und Ergebnisse von anfänglichen Non-Respondern auf die ASS-Therapie nach LVAD-Implantation bekannt. Bisher gibt es keinen Standard-Thrombozytenfunktionstest für die Anwendung bei LVAD-Patienten. Karimi et al. angepasste Thrombozytenaggregationshemmer-Behandlung bei HeartMate II-Patienten basierend auf der Thromboelastographie mit dem Ziel, eine normale maximale Amplitude zu erreichen. Obwohl die Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) von vielen als Goldstandard für die Beurteilung der Thrombozytenfunktion angesehen wird, kann die ASA-Reaktivität durch einen turbidimetrischen optischen Assay-Test (VerifyNow, Accriva Diagnostics) bestimmt werden.

Der Hauptvorteil von VerifyNow ist die Verfügbarkeit als Point-of-Care-Test zu jeder Tageszeit. Es ist keine Aufbereitung des Blutes oder ein spezialisierter Laborassistent erforderlich. Mehrere Studien zu unterschiedlichen Themen haben den Nutzen von Point-of-Care-Tests mit dem VerifyNow-System gezeigt. Thrombozytenfunktionstests, die zu einer maßgeschneiderten Behandlung führen, könnten thrombotische Komplikationen bei pädiatrischen Patienten nach Herzoperationen sowie bei LVAD-Patienten reduzieren oder den ASS-Einsatz vor einer Notfalloperation identifizieren.

Beim VerifyNow ASA-Reaktionstest wird das unverarbeitete Vollblut automatisch in vier Kammern überführt, die Thrombozytenagonisten (z. B. ADP oder Arachidonsäure) und mit Fibrinogen beschichtete Kügelchen enthalten, um die Aktivierung der Thrombozyten auszulösen. Wenn sich die Blutplättchen ansammeln, erhöht sich die Lichtdurchlässigkeit durch die Kammern, da die Blutprobe klarer wird. Das Gerät misst die Veränderungen optischer Signale über einen Zeitraum von einigen Minuten. Das Blut eines Patienten mit ausreichender Thrombozytenaggregationshemmung bildet im Vergleich zu einer Blutprobe eines Patienten mit unzureichender oder nicht gehemmter Blutplättchenhemmung weniger Aggregate, die weniger Licht durchlassen. Die Ergebnisse können in Aspirin-Reaktionseinheiten (ARU) ausgedrückt werden, die als Funktion der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Blutplättchenaggregation berechnet werden. Höhere ARU spiegeln eine größere Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenreaktivität wider. Der Hersteller definiert einen ARU ≤ 549 als Hinweis auf eine ausreichende Thrombozytenfunktionsstörung aufgrund von Aspirin. ARU ≥ 550 weist auf keinen Hinweis auf eine Aspirin-induzierte Thrombozytenfunktionsstörung hin. Zusätzlich kann die Thrombozytenaktivierung über P2Y12-Rezeptoren mit dem VerifyNow-System ausgewertet werden. Die Ergebnisse werden dann in P2Y12-Reaktionseinheiten (PRU) ausgedrückt. Werte unter 194 PRU weisen auf eine P2Y12-Inhibitorwirkung hin.

Darüber hinaus variiert die Reaktionsfähigkeit auf ASS nicht nur von Patient zu Patient, sondern kann sich auch bei einzelnen LVAD-Patienten im Laufe der Zeit erheblich ändern. DeNino et al. beschrieb zwei Fälle, bei denen berichtet wurde, dass die Patienten bei der Entlassung am POD 10 empfindlich auf ASS reagierten, aber während der Rehospitalisierung und einem wiederholten Test keine Hinweise auf eine Aspirin-induzierte Thrombozytenfunktionsstörung gezeigt wurden. Dies steht im Einklang mit einer aktuellen Studie von Morgan et al., in der die Resistenz gegen ASS von 7 % zu Studienbeginn auf 32 % drei Monate nach der Implantation anstieg.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ASS-Therapie zwar routinemäßig bei LVAD-Patienten mit kontinuierlich arbeitenden Pumpen empfohlen wird, um HRAEs vorzubeugen, die erhebliche Anzahl von Ereignissen trotz verbesserter Pumpenkonstruktionen jedoch den Nutzen von Standard-ASA-Dosen für alle Patienten und die Beurteilung der individuellen Reaktion auf ASS in Frage stellen kann könnte die Ergebnisse weiter verbessern und die Therapie bei LVAD-Patienten leiten.