Evaluering av blodplateterapirespons hos pasienter med venstre ventrikkelassistent

Left Ventricular Assist Device (LVAD) terapi har blitt et veletablert behandlingsalternativ for sluttstadium hjertesvikt, enten som en bro til transplantasjon eller destinasjonsterapi. Som tidligere rapportert, har mekanisk sirkulasjonsstøtte (MCS) fortsatt å forbedre pasientens overlevelse og livskvalitet på grunn av forbedringer i enhetsdesign samt implantasjonsteknikk.

Imidlertid er HRAE-er som slag, blødning og trombose, som er konsekvenser av uønskede interaksjoner mellom pumpen og sirkulerende blodelementer, assosiert med bruk av LVAD. Til tross for utmerkede kliniske resultater av kontinuerlig flyt LVADs med ett års overlevelse på 83 %, fortsetter balansen mellom pumpetrombose (PT) og blødning å utgjøre en stor behandlingsutfordring. Nyere rapporter indikerer at bare 80 % av pasientene som ble støttet med HeartMate 3 (Abbott Inc.) LVAD hadde ett års frihet fra gastrointestinal blødning og frihet fra enhver nevrologisk bivirkning. PT er beskrevet hos opptil 8 % av HeartWare HVAD (Medtronic Inc.)-pasientene og hos 1,4 % av HeartMate 3-pasientene.

Derfor, under langtidsbehandling, er oral antikoagulasjon med vitamin K-antagonister (VKA), som warfarin eller fenprokumon, avgjørende for å redusere HRAE hos LVAD-pasienter. De nyeste retningslinjene fra International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) anbefaler at sentrifugale roterende blodpumper (som HeartMate 3 og HVAD) starter oral antikoagulasjon og blodplatebehandling på postoperativ dag (POD) 2 eller 3, etter fjerning av brystrørene og en tiltenkt mål-INR på 2,0-3,0. Videre anbefaler ISHLT-retningslinjene 81 - 325 mg daglig blodplatehemmende behandling med ASA i tillegg til warfarin for å redusere trombotisk risiko. Spesielt for HeartMate 3-pasienter anbefaler produsenten 81 - 100 mg ASA daglig behandling som bør starte 2 eller 3 dager etter implantasjon. Produsentens anbefalte langsiktige orale antikoagulasjonsregime for HVAD-pumpen er en kombinasjon av warfarin og ASA. Generelt bør ASA startes med doser >81 mg per dag (f.eks. moderat dose ASA på 162 mg eller høy dose på 325 mg per dag) innen 24 timer etter implantasjon dersom det ikke er noen postoperative blødningskomplikasjoner.

Relevansen av disse daglige doseanbefalingene av ASA for LVAD-pasienter støttes av resultatene fra flere nyere kliniske studier: Najjar et al. identifiserte en ASA daglig dose ≤ 81 mg som uavhengig risikofaktor for HVAD PT; i tillegg har Teuteberg et al. identifiserte også daglige ASA-doser ≤ 81 mg som signifikant risikofaktor for iskemiske og hemoragiske cerebrovaskulære ulykker. Uriel et al. analyserte HRAE-er etter 6 måneder i Momentum 3-studien (sammenlignet HeartMate II og 3) med antitrombotisk behandling inkludert antikoagulasjon med warfarin og ASA-behandling (81-325 mg daglig). Fravær av ASA etter 30 dager var uavhengig assosiert med utvikling av HRAE eller død 6 måneder etter implantasjon. Basert på disse anbefalingene og nyere publikasjoner inkluderer gjeldende beste praksis ved det medisinske universitetet i Wien oral antikoagulasjon med fenprokumon (INR-mål på 2,0-2,5) og uten kontraindikasjon, på POD 3, startes blodplatehemmende behandling med ASA. ASA daglige standarddoser varierer enhetsspesifikke fra 100 mg (HeartMate 3) til 200 mg (HVAD).

I tillegg forblir det optimale antitrombotiske regimet usikkert, og hyppigheten av overvåking av blodplatehemmende terapi er forskjellig blant klinikere.

Flere faktorer som bidrar til blodplatedysfunksjon kan være relatert til tilbøyeligheten til blødning og trombose hos pasienter med LVAD. Skjærspenning kan spille en rolle i blodplatedysfunksjon og øke potensialet for PT. Ervervet von Willebrand-faktorsyndrom kan bidra til blødningssannsynligheten hos LVAD-pasienter. Andre faktorer som kan øke kan øke risikoen for LVAD PT inkluderer utilstrekkelig antitrombotisk eller antikoagulant terapi, koagulopati eller blodplateforstyrrelser. Aspirinresistens er definert som manglende evne til aspirin til å produsere tromboksan A2 i blodplater og dermed blodplatetromboksan A2 og dermed redusere blodplateaktivering og aggregering. Tromboksan A2 syntetiseres fra achidonsyre i flere trinn. Syklooksygenase er et nøkkelenzym for denne metabolismen. ASA hemmer dette enzymet, så blodplatene er ikke i stand til å produsere Thromboxane A2 lenger. Siden blodplatene ikke har noen cellekjerne, er de ikke i stand til å resyntetisere cyklooksygenasen, slik at hemmingen varer hele deres levetid (omtrent syv dager).

Tallrike studier har vist at aspirinresistens hos pasienter med kardiovaskulær sykdom er assosiert med dårlige resultater. Pasienter med utilstrekkelig respons på blodplatehemmende medisiner kan ha en betydelig høyere risiko for hjerteinfarkt, stenttrombose og død. Pasienter med overdreven respons på blodplatehemmende midler har økt risiko for blødning. Nyere litteratur antyder at 30 til 40 % av pasientene på medisiner mot blodplater kanskje ikke får den forventede blodplatehemmende effekten. Mange faktorer kan forårsake utilstrekkelig respons, inkludert: legemiddelinteraksjoner (f.eks. protonpumpehemmere), genetiske forskjeller, allerede eksisterende helsetilstander (f.eks. diabetes) og manglende overholdelse.

Selv om f.eks. HVAD-produsenten anbefaler, hvis ASA alene er medikamentet som velges for blodplatehemmende behandling, en sjekk for ASA-resistens med en pålitelig test (f.eks. VerifyNow) anbefales for å fastslå dosen eller velge en alternativ medisin, litteratur som sammenligner resultatene av LVAD-pasienter med standard aspirinbehandling (SAT) og dosejustert individualisert behandling basert på blodplatehemming mangler. I tillegg er lite kjent om etiologi, risikofaktorer og utfall av innledende ikke-respondere på ASA-behandling etter LVAD-implantasjon. Til dags dato finnes det ingen standard blodplatefunksjonstest for bruk hos LVAD-pasienter. Karimi et al. justert antiplatebehandling hos HeartMate II-pasienter basert på tromboelastografi, med mål om å oppnå normal maksimal amplitude. Selv om lystransmisjonsaggregometri (LTA) av mange anses som gullstandard for vurdering av blodplatefunksjon, kan ASA-responsen bestemmes av en turbidimetrisk basert optisk basert analysetest (VerifyNow, Accriva Diagnostics).

Den største fordelen med VerifyNow er dens tilgjengelighet som punkt-of-care testing når som helst på dagen. Ingen behandling av blodet eller spesialist laboratorieassistent er nødvendig. Flere studier som dekker ulike emner har vist fordelen med testing på stedet med VerifyNow-systemet. Blodplatefunksjonstesting som fører til en tilpasset behandling kan redusere trombotiske komplikasjoner hos pediatriske pasienter etter hjertekirurgi så vel som hos LVAD-pasienter eller for å identifisere bruk av ASA før en akuttoperasjon.

Med VerifyNow ASA-responstesten overføres det ubehandlede fullblodet automatisk til fire kamre som inneholder blodplateagonister (for eksempel ADP eller arakidonsyre) og fibrinogenbelagte perler for å utløse aktiveringen av blodplatene. Når blodplatene aggregerer, vil lyset som sendes gjennom kamrene øke fordi blodprøven blir klarere. Enheten måler endringene i optiske signaler over en periode på noen få minutter. Blodet til en tilstrekkelig blodplatehemmet pasient danner færre aggregater som lar mindre lys passere i forhold til en blodprøve fra en utilstrekkelig eller ikke-hemmet pasient. Resultatene kan uttrykkes i aspirinreaksjonsenheter (ARU), som beregnes som en funksjon av hastigheten og utstrekningen av blodplateaggregering. Høyere ARU reflekterer en større arakidonsyreindusert blodplatereaktivitet. Produsenten definerer en ARU ≤ 549 som et bevis på tilstrekkelig blodplate-dysfunksjon på grunn av aspirin. ARU ≥ 550 indikerer ingen tegn på aspirin-indusert blodplatedysfunksjon. I tillegg kan blodplateaktiveringen via P2Y12-reseptorer evalueres med VerifyNow-systemet. Resultatene uttrykkes deretter i P2Y12 Reaction Units (PRU). Verdier mindre enn 194 PRU er et bevis på en P2Y12-hemmereffekt.

Videre varierer ASA-respons ikke bare mellom pasienter, men den kan endre seg betydelig innen individuelle LVAD-pasienter også over tid. DeNino et al. beskrev to tilfeller, hvor pasientene hadde blitt rapportert å være sensitive for ASA ved utskrivning på POD 10, men under rehospitalisering og en gjentatt test ikke hadde vist tegn på aspirin-indusert blodplatedysfunksjon. Dette er i tråd med en fersk studie fra Morgan et al., hvor resistensen mot ASA økte fra 7 % ved baseline til 32 % tre måneder etter implantasjon.

Som konklusjon, selv om ASA-behandling rutinemessig anbefales hos LVAD-pasienter med kontinuerlig strømningspumper for å forhindre HRAE, kan det betydelige antallet hendelser til tross for forbedret pumpedesign sette spørsmålstegn ved nytten av standard ASA-doser for alle pasienter og vurderingen av individuell respons på ASA kan ytterligere forbedre resultatene og veilede terapi hos LVAD-pasienter.