Avaliação da resposta à terapia plaquetária em pacientes com dispositivo de assistência ventricular esquerda

A terapia com dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD) tornou-se uma opção de tratamento bem estabelecida para insuficiência cardíaca em estágio terminal, seja como ponte para o transplante ou como terapia de destino. Conforme relatado anteriormente, o suporte circulatório mecânico (MCS) continuou a melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida dos pacientes devido a melhorias no design do dispositivo, bem como na técnica de implantação.

No entanto, EAARs como acidente vascular cerebral, sangramento e trombose, que são consequências de interações adversas entre a bomba e os elementos sanguíneos circulantes, estão associados ao uso de LVADs. Apesar dos excelentes resultados clínicos dos LVADs de fluxo contínuo, com sobrevida em um ano de 83%, o equilíbrio entre trombose de bomba (TP) e sangramento continua a representar um grande desafio de tratamento. Relatórios recentes indicam que apenas 80% dos pacientes apoiados com o LVAD HeartMate 3 (Abbott Inc.) tiveram um ano de ausência de sangramento gastrointestinal e de qualquer evento adverso neurológico. A PT é descrita em até 8% dos pacientes HeartWare HVAD (Medtronic Inc.) e em 1,4% dos pacientes HeartMate 3.

Portanto, durante o tratamento de longo prazo, a anticoagulação oral com antagonistas da vitamina K (AVK), como a varfarina ou o fenprocumon, é essencial para reduzir os EAAR em pacientes com DAV. As diretrizes mais recentes da Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão (ISHLT) recomendam que bombas sanguíneas rotativas centrífugas (como HeartMate 3 e HVAD) iniciem anticoagulação oral e terapia antiplaquetária no 2º ou 3º dia pós-operatório (DPO), após remoção dos drenos torácicos e um INR alvo pretendido de 2,0-3,0. Além disso, as diretrizes da ISHLT recomendam 81-325 mg de terapia antiplaquetária diária com AAS, além de varfarina, para diminuir o risco trombótico. Especificamente para pacientes com HeartMate 3, o fabricante recomenda terapia diária de 81 a 100 mg de AAS, que deve começar 2 ou 3 dias após a implantação. O regime de anticoagulação oral de longo prazo recomendado pelo fabricante para a bomba HVAD é uma combinação de varfarina e AAS. Em geral, o AAS deve ser iniciado em doses >81 mg por dia (por ex. dose moderada de AAS de 162 mg ou dose alta de 325 mg por dia) dentro de 24 horas após o implante, se não houver complicações hemorrágicas pós-operatórias.

A relevância destas recomendações de dose diária de AAS para pacientes com LVAD é apoiada pelos resultados de vários estudos clínicos recentes: Najjar et al. identificou uma dose diária de AAS ≤ 81 mg como fator de risco independente para HVAD PT; além disso, Teuteberg et al. também identificaram doses diárias de AAS ≤ 81 mg como fator de risco significativo para acidentes cerebrovasculares isquêmicos e hemorrágicos. Uriel et al. analisaram HRAEs aos 6 meses no estudo Momentum 3 (comparando HeartMate II e 3) com tratamento antitrombótico, incluindo anticoagulação com varfarina e terapia com AAS (81-325 mg por dia). A ausência de AAS aos 30 dias foi independentemente associada ao desenvolvimento de EAR ou à morte aos 6 meses após a implantação. Com base nessas recomendações e em publicações recentes, a melhor prática atual na Universidade Médica de Viena inclui anticoagulação oral com fenprocumon (alvo de INR de 2,0-2,5) e sem contraindicação, no 3º DPO, é iniciada a terapia antiplaquetária com AAS. As doses diárias padrão de AAS variam específicas do dispositivo de 100 mg (HeartMate 3) a 200 mg (HVAD).

Além disso, o regime antitrombótico ideal permanece incerto e a frequência da monitorização da terapia antiplaquetária difere entre os médicos.

Vários fatores que contribuem para a disfunção plaquetária podem estar relacionados à propensão a sangramento e trombose em pacientes com LVADs. O estresse de cisalhamento pode desempenhar um papel na disfunção plaquetária e aumentar o potencial de TP. A síndrome do fator de von Willebrand adquirido pode contribuir para a probabilidade de sangramento em pacientes com LVAD. Outros fatores que podem aumentar o risco de PT LVAD incluem terapia antitrombótica ou anticoagulante inadequada, coagulopatia ou distúrbios plaquetários. A resistência à aspirina é definida como a incapacidade da aspirina de produzir tromboxano A2 de plaquetas e, portanto, de tromboxano A2 de plaquetas e, assim, reduzir a ativação e agregação plaquetária. O tromboxano A2 é sintetizado a partir do ácido aquidônico em várias etapas. A ciclooxigenase é uma enzima chave para esse metabolismo. O AAS inibe esta enzima, fazendo com que as plaquetas não sejam mais capazes de produzir Tromboxano A2. Como as plaquetas não possuem núcleo celular, elas são incapazes de ressintetizar a ciclooxigenase, de modo que a inibição dura toda a vida (aproximadamente sete dias).

Numerosos estudos demonstraram que a resistência à aspirina em pacientes com doenças cardiovasculares está associada a resultados desfavoráveis. Pacientes com resposta inadequada aos medicamentos antiplaquetários podem ter um risco significativamente maior de infarto do miocárdio, trombose de stent e morte. Pacientes com resposta excessiva aos seus agentes antiplaquetários apresentam risco aumentado de sangramento. A literatura recente sugere que 30 a 40% dos pacientes em uso de medicamentos antiplaquetários podem não receber o efeito inibidor esperado de plaquetas. Vários fatores podem causar resposta inadequada, incluindo: interações medicamentosas (por ex. inibidores da bomba de prótons), diferenças genéticas, condições de saúde pré-existentes (por ex. diabetes) e não adesão.

Embora, por ex. o fabricante do HVAD recomenda que, se apenas o AAS for o medicamento escolhido para a terapia antiplaquetária, recomenda-se uma verificação da resistência ao AAS com um teste confiável (por exemplo, VerifyNow) para estabelecer a dose ou selecionar um medicamento alternativo, a literatura compara os resultados de pacientes com LVAD com falta terapia padrão com aspirina (SAT) e tratamento individualizado com dose ajustada com base na inibição plaquetária. Além disso, pouco se sabe sobre a etiologia, os fatores de risco e os resultados dos não respondedores iniciais à terapia com AAS após a implantação do LVAD. Até o momento, não existe um teste de função plaquetária padrão para uso em pacientes com LVAD. Karimi et al. tratamento antiplaquetário ajustado em pacientes com HeartMate II com base na tromboelastografia, com o objetivo de atingir amplitude máxima normal. Embora a agregometria de transmissão de luz (LTA) seja considerada por muitos como padrão ouro para avaliar a função plaquetária, a responsividade do ASA pode ser determinada por um teste de ensaio óptico baseado em turbidimetria (VerifyNow, Accriva Diagnostics).

A principal vantagem do VerifyNow é sua disponibilidade como teste no local de atendimento a qualquer hora do dia. Não é necessário processamento de sangue ou assistente de laboratório especializado. Vários estudos cobrindo diferentes tópicos mostraram o benefício dos testes no local de atendimento com o sistema VerifyNow. Os testes de função plaquetária que levam a um tratamento personalizado podem reduzir complicações trombóticas em pacientes pediátricos após cirurgia cardíaca, bem como em pacientes com LVAD ou para identificar o uso de AAS antes de uma cirurgia de emergência.

Com o teste de capacidade de resposta VerifyNow ASA, o sangue total não processado é automaticamente transferido em quatro câmaras contendo agonistas plaquetários (por exemplo, ADP ou ácido araquidônico) e esferas revestidas de fibrinogênio para desencadear a ativação das plaquetas. À medida que as plaquetas se agregam, a luz transmitida através das câmaras aumenta porque a amostra de sangue fica mais clara. O dispositivo mede as mudanças nos sinais ópticos durante um período de alguns minutos. O sangue de um paciente com inibição plaquetária adequada forma menos agregados, permitindo a passagem de menos luz em comparação com uma amostra de sangue de um paciente inadequado ou não inibido. Os resultados podem ser expressos em unidades de reação à aspirina (ARU), que são calculadas em função da taxa e extensão da agregação plaquetária. ARU mais elevada reflete uma maior reatividade plaquetária induzida pelo ácido araquidônico. O fabricante define uma ARU ≤ 549 como evidência de disfunção plaquetária adequada devido à aspirina. ARU ≥ 550 não indica evidência de disfunção plaquetária induzida por aspirina. Além disso, a ativação plaquetária via receptores P2Y12 pode ser avaliada com o sistema VerifyNow. Os resultados são então expressos em Unidades de Reação P2Y12 (PRU). Valores inferiores a 194 PRU são uma evidência de um efeito inibidor do P2Y12.

Além disso, a capacidade de resposta do AAS não só varia entre os pacientes, mas também pode mudar significativamente dentro dos pacientes individuais com LVAD ao longo do tempo. DeNino et al. descreveram dois casos, onde os pacientes foram relatados como sensíveis ao AAS quando receberam alta no 10º DPO, mas durante a reinternação e um teste repetido não mostraram evidência de disfunção plaquetária induzida por aspirina. Isto está de acordo com um estudo recente de Morgan et al., onde a resistência ao AAS aumentou de 7% no início do estudo para 32% três meses após o implante.

Em conclusão, embora a terapia com AAS seja rotineiramente recomendada em pacientes com LVAD com bombas de fluxo contínuo para prevenir EARS, o número substancial de eventos, apesar dos designs de bombas melhorados, pode questionar a utilidade das doses padrão de AAS para todos os pacientes e que a avaliação da resposta individual ao AAS poderia melhorar ainda mais os resultados e orientar a terapia em pacientes com LVAD.