Ocena odpowiedzi na terapię płytkową u pacjentów z urządzeniem wspomagającym lewą komorę

Terapia urządzeniami wspomagającymi lewą komorę (LVAD) stała się ugruntowaną metodą leczenia schyłkowej niewydolności serca, jako pomost do przeszczepu lub terapii docelowej. Jak informowaliśmy wcześniej, mechaniczne wspomaganie krążenia (MCS) w dalszym ciągu poprawia przeżywalność i jakość życia pacjentów dzięki ulepszeniom konstrukcji urządzenia oraz techniki implantacji.

Jednakże HRAE, takie jak udar, krwawienie i zakrzepica, które są konsekwencją niekorzystnych interakcji pomiędzy pompą a elementami krwi krążącej, są związane ze stosowaniem LVAD. Pomimo doskonałych wyników klinicznych LVAD o ciągłym przepływie i rocznego przeżycia wynoszącego 83%, równowaga między zakrzepicą pompy (PT) a krwawieniem w dalszym ciągu stanowi główne wyzwanie terapeutyczne. Ostatnie doniesienia wskazują, że jedynie u 80% pacjentów, którym podawano HeartMate 3 (Abbott Inc.) LVAD, przez rok nie występowały krwawienia z przewodu pokarmowego ani żadne neurologiczne zdarzenia niepożądane. PT opisano aż u 8% pacjentów z HeartWare HVAD (Medtronic Inc.) i u 1,4% pacjentów z HeartMate 3.

Dlatego podczas długotrwałego leczenia doustne leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K (VKA), takimi jak warfaryna lub fenprokumon, jest niezbędne w celu zmniejszenia HRAE u pacjentów z LVAD. Najnowsze wytyczne Międzynarodowego Towarzystwa Przeszczepiania Serca i Płuc (ISHLT) zalecają, aby odśrodkowe rotacyjne pompy krwi (takie jak HeartMate 3 i HVAD) rozpoczynały doustną terapię przeciwzakrzepową i przeciwpłytkową w 2. lub 3. dniu po operacji (POD) po usunięcie rurek klatki piersiowej i zamierzony docelowy INR wynoszący 2,0-3,0. Ponadto wytyczne ISHLT zalecają terapię przeciwpłytkową w dawce 81–325 mg na dobę za pomocą ASA w połączeniu z warfaryną w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy. Specjalnie dla pacjentów HeartMate 3 producent zaleca terapię 81 - 100 mg ASA dziennie, którą należy rozpocząć 2 lub 3 dni po implantacji. Producent zaleca długoterminowy schemat doustnego leczenia przeciwzakrzepowego dla pompy HVAD obejmujący kombinację warfaryny i ASA. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie ASA należy rozpoczynać od dawek >81 mg na dobę (np. umiarkowana dawka ASA 162 mg lub duża dawka 325 mg na dzień) w ciągu 24 godzin po wszczepieniu, jeśli nie występują pooperacyjne powikłania krwotoczne.

Znaczenie zaleceń dotyczących dziennej dawki ASA u pacjentów z LVAD potwierdzają wyniki kilku ostatnich badań klinicznych: Najjar i wsp. zidentyfikowali dzienną dawkę ASA ≤ 81 mg jako niezależny czynnik ryzyka HVAD PT; ponadto Teuteberg i in. również zidentyfikowali dzienne dawki ASA ≤ 81 mg jako istotny czynnik ryzyka niedokrwiennych i krwotocznych incydentów mózgowo-naczyniowych. Uriela i in. analizowali HRAE po 6 miesiącach w badaniu Momentum 3 (porównując HeartMate II i 3) z leczeniem przeciwzakrzepowym, w tym leczeniem przeciwzakrzepowym warfaryną i terapią ASA (81–325 mg na dobę). Brak ASA po 30 dniach był niezależnie powiązany z rozwojem HRAE lub śmiercią po 6 miesiącach od implantacji. W oparciu o te zalecenia i najnowsze publikacje, obecnie najlepsza praktyka na Uniwersytecie Medycznym w Wiedniu obejmuje doustną antykoagulację fenprokumonem (docelowy INR 2,0-2,5) i bez przeciwwskazań w przypadku POD 3 rozpoczyna się terapię przeciwpłytkową ASA. Standardowe dzienne dawki ASA różnią się w zależności od urządzenia i wynoszą od 100 mg (HeartMate 3) do 200 mg (HVAD).

Ponadto optymalny schemat leczenia przeciwzakrzepowego pozostaje niepewny, a częstotliwość monitorowania leczenia przeciwpłytkowego jest różna w zależności od klinicysty.

Kilka czynników przyczyniających się do dysfunkcji płytek krwi może być związanych ze skłonnością do krwawień i zakrzepicy u pacjentów z LVAD. Naprężenie ścinające może odgrywać rolę w dysfunkcji płytek krwi i zwiększać ryzyko wystąpienia PT. Nabyty zespół czynnika von Willebranda może zwiększać prawdopodobieństwo krwawienia u pacjentów z LVAD. Inne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko LVAD PT, obejmują nieodpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe lub przeciwzakrzepowe, koagulopatię lub zaburzenia płytek krwi. Oporność na aspirynę definiuje się jako niezdolność aspiryny do wytwarzania tromboksanu A2 przez płytki krwi, a co za tym idzie, do zmniejszania aktywacji i agregacji płytek krwi. Tromboksan A2 jest syntetyzowany z kwasu achidonowego w kilku etapach. Cyklooksygenaza jest kluczowym enzymem w tym metabolizmie. ASA hamuje ten enzym, więc płytki krwi nie są już w stanie wytwarzać tromboksanu A2. Ponieważ płytki krwi nie mają jądra komórkowego, nie są zdolne do ponownej syntezy cyklooksygenazy, więc hamowanie trwa przez cały okres ich życia (około siedmiu dni).

Liczne badania wykazały, że oporność na aspirynę u pacjentów z chorobami układu krążenia wiąże się ze złymi wynikami leczenia. Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki przeciwpłytkowe mogą być obarczeni znacznie większym ryzykiem zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy w stencie i śmierci. Ryzyko krwawień jest zwiększone u pacjentów, u których występuje nadmierna reakcja na leki przeciwpłytkowe. Z najnowszej literatury wynika, że ​​u 30 do 40% pacjentów przyjmujących leki przeciwpłytkowe może nie wystąpić oczekiwane działanie hamujące agregację płytek krwi. Wiele czynników może powodować niewystarczającą odpowiedź, w tym: interakcje leków (np. inhibitory pompy protonowej), różnice genetyczne, istniejące wcześniej schorzenia (np. cukrzyca) i nieprzestrzeganie zaleceń.

Chociaż np. producent HVAD zaleca, jeśli do terapii przeciwpłytkowej wybrany jest sam ASA, zaleca się sprawdzenie oporności na ASA za pomocą wiarygodnego testu (np. VerifyNow) w celu ustalenia dawki lub wyboru leku alternatywnego, literatura porównująca wyniki pacjentów z LVAD z brakuje standardowej terapii aspiryną (SAT) i zindywidualizowanego leczenia dostosowanego do dawki, opartego na hamowaniu płytek krwi. Ponadto niewiele wiadomo na temat etiologii, czynników ryzyka i wyników leczenia pacjentów, którzy początkowo nie reagowali na terapię ASA po wszczepieniu LVAD. Do chwili obecnej nie istnieje standardowy test czynności płytek krwi do stosowania u pacjentów z LVAD. Karimi i in. dostosowane leczenie przeciwpłytkowe u pacjentów z HeartMate II w oparciu o tromboelastografię, w celu osiągnięcia normalnej maksymalnej amplitudy. Chociaż agregometria transmisji światła (LTA) jest przez wielu uważana za złoty standard w ocenie funkcji płytek krwi, reaktywność ASA można określić za pomocą testu optycznego opartego na turbidymetrii (VerifyNow, Accriva Diagnostics).

Główną zaletą VerifyNow jest dostępność testów w miejscu opieki o każdej porze dnia. Nie jest wymagana obróbka krwi ani specjalistyczna pomoc laboratoryjna. Kilka badań obejmujących różne tematy wykazało korzyści płynące z badań przyłóżkowych za pomocą systemu VerifyNow. Badanie czynności płytek krwi prowadzące do dostosowanego leczenia mogłoby zmniejszyć powikłania zakrzepowe u dzieci i młodzieży po operacjach serca, a także u pacjentów z LVAD lub zidentyfikować użycie ASA przed pilną operacją.

Dzięki testowi reaktywności VerifyNow ASA nieprzetworzona krew pełna jest automatycznie przenoszona do czterech komór zawierających agonistów płytek krwi (na przykład ADP lub kwas arachidonowy) i kulki pokryte fibrynogenem, aby wywołać aktywację płytek krwi. W miarę agregacji płytek krwi światło przechodzące przez komory będzie się zwiększać, ponieważ próbka krwi stanie się wyraźniejsza. Urządzenie mierzy zmiany sygnałów optycznych w ciągu kilku minut. Krew pacjenta z odpowiednią inhibicją płytek krwi tworzy mniej agregatów, przez co przechodzi mniej światła w porównaniu z próbką krwi pacjenta z niewystarczającą lub niehamowaną aktywnością płytek krwi. Wyniki można wyrazić w jednostkach reakcji aspiryny (ARU), które oblicza się jako funkcję szybkości i zasięgu agregacji płytek krwi. Wyższe ARU odzwierciedla większą reaktywność płytek krwi indukowaną kwasem arachidonowym. Producent definiuje ARU ≤ 549 jako dowód odpowiedniej dysfunkcji płytek krwi spowodowanej aspiryną. ARU ≥ 550 wskazuje na brak dowodów na dysfunkcję płytek krwi wywołaną aspiryną. Dodatkowo za pomocą systemu VerifyNow można ocenić aktywację płytek krwi za pośrednictwem receptorów P2Y12. Wyniki wyraża się następnie w jednostkach reakcji P2Y12 (PRU). Wartości mniejsze niż 194 PRU świadczą o działaniu inhibitora P2Y12.

Co więcej, reaktywność ASA nie tylko różni się u poszczególnych pacjentów, ale może znacząco zmieniać się u poszczególnych pacjentów z LVAD, także z biegiem czasu. DeNino i in. opisali dwa przypadki, w których zgłoszono, że pacjenci byli wrażliwi na ASA po wypisaniu ze szpitala w POD 10, ale podczas ponownej hospitalizacji i powtórnym badaniu nie wykazali żadnych dowodów na dysfunkcję płytek krwi wywołaną aspiryną. Jest to zgodne z niedawnym badaniem Morgana i wsp., w którym oporność na ASA wzrosła z 7% na początku badania do 32% trzy miesiące po wszczepieniu implantu.

Podsumowując, chociaż u pacjentów z LVAD stosujących pompy o przepływie ciągłym rutynowo zaleca się terapię ASA w celu zapobiegania HRAE, znaczna liczba zdarzeń pomimo udoskonalonych konstrukcji pomp może postawić pod znakiem zapytania użyteczność standardowych dawek ASA u wszystkich pacjentów oraz ocenę indywidualnej odpowiedzi na ASA. mogłoby jeszcze bardziej poprawić wyniki i ukierunkować terapię pacjentów z LVAD.