Оценка ответа на терапию тромбоцитами у пациентов с вспомогательным устройством для левого желудочка

Терапия вспомогательным устройством левого желудочка (LVAD) стала хорошо зарекомендовавшим себя вариантом лечения терминальной стадии сердечной недостаточности либо в качестве моста к трансплантации, либо в качестве целевой терапии. Как сообщалось ранее, механическая поддержка кровообращения (MCS) продолжает улучшать выживаемость и качество жизни пациентов благодаря усовершенствованиям в конструкции устройств, а также технике имплантации.

Однако с использованием LVAD связаны такие HRAE, как инсульт, кровотечение и тромбоз, которые являются последствиями неблагоприятного взаимодействия между насосом и элементами циркулирующей крови. Несмотря на отличные клинические результаты применения LVAD с непрерывным потоком и годовую выживаемость 83%, баланс тромбоза насоса (ПТ) и кровотечения продолжает представлять собой серьезную проблему лечения. Недавние отчеты показывают, что только у 80% пациентов, которым применяли HeartMate 3 (Abbott Inc.) LVAD, в течение года не было желудочно-кишечных кровотечений и не было каких-либо неврологических нежелательных явлений. ПТ описан у 8% пациентов с HeartWare HVAD (Medtronic Inc.) и у 1,4% пациентов с HeartMate 3.

Таким образом, во время длительного лечения пероральные антикоагулянты с антагонистами витамина К (АВК), такими как варфарин или фенпрокумон, необходимы для снижения HRAE у пациентов с LVAD. В последних руководствах Международного общества по трансплантации сердца и легких (ISHLT) для центробежных ротационных насосов крови (таких как HeartMate 3 и HVAD) рекомендуется начинать пероральную антикоагулянтную и антиагрегантную терапию на 2 или 3-й послеоперационный день (POD), после удаление плевральной дренажной трубки и намеченное целевое МНО 2,0–3,0. Кроме того, рекомендации ISHLT рекомендуют антиагрегантную терапию в дозе 81–325 мг в день в дополнение к варфарину для снижения риска тромбообразования. Специально для пациентов с HeartMate 3 производитель рекомендует ежедневную дозу 81–100 мг АСК, которую следует начинать через 2 или 3 дня после имплантации. Рекомендуемый производителем долгосрочный режим пероральной антикоагуляции для помпы HVAD представляет собой комбинацию варфарина и АСК. Как правило, прием АСК следует начинать с доз >81 мг в день (например, умеренная доза АСК 162 мг или высокая доза 325 мг в сутки) в течение 24 часов после имплантации при отсутствии послеоперационных кровотечений.

Актуальность рекомендаций по суточной дозе АСК для пациентов с LVAD подтверждается результатами нескольких недавних клинических исследований: Najjar et al. идентифицировали суточную дозу АСК ≤ 81 мг как независимый фактор риска развития HVAD PT; кроме того, Тойтеберг и др. также определили, что ежедневные дозы АСК ≤ 81 мг являются значимым фактором риска ишемических и геморрагических нарушений мозгового кровообращения. Уриэль и др. проанализировали HRAE через 6 месяцев в исследовании Momentum 3 (сравнивая HeartMate II и 3) с антитромботической терапией, включая антикоагулянтную терапию варфарином и терапию АСК (81–325 мг в день). Отсутствие АСК через 30 дней было независимо связано с развитием HRAE или смертью через 6 месяцев после имплантации. Основываясь на этих рекомендациях и недавних публикациях, текущая передовая практика Венского медицинского университета включает пероральную антикоагулянтную терапию фенпрокумоном (целевое МНО 2,0–2,5) и без противопоказаний на 3-й стадии ПОДД начинается антиагрегантная терапия АСК. Стандартные суточные дозы ASA варьируются в зависимости от устройства от 100 мг (HeartMate 3) до 200 мг (HVAD).

Кроме того, оптимальная антитромботическая схема остается неопределенной, а частота мониторинга антитромбоцитарной терапии у разных врачей разная.

Несколько факторов, способствующих дисфункции тромбоцитов, могут быть связаны со склонностью к кровотечениям и тромбозам у пациентов с LVAD. Напряжение сдвига может играть роль в дисфункции тромбоцитов и увеличивать вероятность ПТ. Приобретенный синдром фактора фон Виллебранда может способствовать вероятности кровотечения у пациентов с LVAD. Другие факторы, которые могут увеличить риск ПТ ЛЖВ, включают неадекватную антитромботическую или антикоагулянтную терапию, коагулопатию или нарушения тромбоцитов. Устойчивость к аспирину определяется как неспособность аспирина вырабатывать тромбоксан А2 тромбоцитами и, следовательно, тромбоксан А2 тромбоцитов и, таким образом, снижать активацию и агрегацию тромбоцитов. Тромбоксан А2 синтезируется из ахидоновой кислоты в несколько стадий. Циклооксигеназа является ключевым ферментом этого метаболизма. АСК ингибирует этот фермент, поэтому тромбоциты больше не способны вырабатывать тромбоксан А2. Поскольку тромбоциты не имеют клеточного ядра, они неспособны повторно синтезировать циклооксигеназу, поэтому ингибирование длится всю их жизнь (примерно семь дней).

Многочисленные исследования показали, что резистентность к аспирину у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями связана с плохими исходами. Пациенты с неадекватным ответом на антитромбоцитарные препараты могут иметь значительно более высокий риск инфаркта миокарда, тромбоза стента и смерти. Пациенты с чрезмерной реакцией на антиагреганты подвергаются повышенному риску кровотечений. Согласно последним данным литературы, от 30 до 40% пациентов, принимающих антитромбоцитарные препараты, могут не получить ожидаемого эффекта ингибирования тромбоцитов. Многочисленные факторы могут вызвать неадекватный ответ, включая: взаимодействие лекарств (например, ингибиторы протонной помпы), генетические различия, ранее существовавшие заболевания (например, диабет) и несоблюдение режима лечения.

Хотя, например. Производитель HVAD рекомендует, если для антиагрегантной терапии выбран только АСК, рекомендуется проверить резистентность к АСК с помощью надежного теста (например, VerifyNow) для установления дозы или выбора альтернативного лекарства, литература, сравнивающая результаты пациентов с LVAD с Стандартная терапия аспирином (SAT) и индивидуальное лечение с коррекцией дозы, основанное на ингибировании тромбоцитов, отсутствуют. Кроме того, мало что известно об этиологии, факторах риска и исходах у пациентов, не ответивших на терапию АСК после имплантации LVAD. На сегодняшний день не существует стандартного теста функции тромбоцитов, который можно было бы использовать у пациентов с LVAD. Карими и др. скорректированная антиагрегантная терапия у пациентов с HeartMate II на основе тромбоэластографии с целью достижения нормальной максимальной амплитуды. Хотя светопроницаемая агрегометрия (LTA) рассматривается многими как золотой стандарт для оценки функции тромбоцитов, чувствительность ASA можно определить с помощью турбидиметрического оптического анализа (VerifyNow, Accriva Diagnostics).

Основным преимуществом VerifyNow является его доступность для тестирования на месте в любое время суток. Никакой обработки крови или специального лаборанта не требуется. Несколько исследований, охватывающих различные темы, показали преимущества тестирования на месте оказания медицинской помощи с помощью системы VerifyNow. Тестирование функции тромбоцитов, ведущее к индивидуальному лечению, может уменьшить тромботические осложнения у педиатрических пациентов после операции на сердце, а также у пациентов с LVAD или выявить использование АСК перед экстренной операцией.

С помощью теста на чувствительность VerifyNow ASA необработанная цельная кровь автоматически переносится в четыре камеры, содержащие агонисты тромбоцитов (например, АДФ или арахидоновая кислота) и шарики, покрытые фибриногеном, для запуска активации тромбоцитов. По мере агрегации тромбоцитов свет, проходящий через камеры, увеличивается, поскольку образец крови становится более прозрачным. Устройство измеряет изменения оптических сигналов в течение нескольких минут. Кровь пациента с адекватным ингибированием тромбоцитов образует меньше агрегатов, пропускающих меньше света, по сравнению с образцом крови пациента с неадекватным или неингибированным тромбоцитами. Результаты могут быть выражены в реакционных единицах аспирина (ARU), которые рассчитываются как функция скорости и продолжительности агрегации тромбоцитов. Более высокие ARU отражают большую реактивность тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой. Производитель определяет ARU ≤ 549 как свидетельство адекватной дисфункции тромбоцитов, вызванной аспирином. ARU ≥ 550 указывает на отсутствие признаков дисфункции тромбоцитов, вызванной аспирином. Кроме того, активацию тромбоцитов через P2Y12-рецепторы можно оценить с помощью системы VerifyNow. Результаты затем выражаются в реакционных единицах P2Y12 (PRU). Значения менее 194 PRU свидетельствуют об эффекте ингибитора P2Y12.

Более того, чувствительность к АСК не только варьируется между пациентами, но и может значительно меняться у отдельных пациентов с LVAD также с течением времени. ДеНино и др. описали два случая, когда сообщалось, что пациенты были чувствительны к АСК при выписке на POD 10, но во время повторной госпитализации и повторного теста не было выявлено никаких признаков дисфункции тромбоцитов, вызванной аспирином. Это соответствует недавнему исследованию Моргана и др., в котором резистентность к АСК увеличилась с 7% в исходном состоянии до 32% через три месяца после имплантации.

В заключение, хотя терапия АСК обычно рекомендуется пациентам с LVAD с насосами непрерывного потока для предотвращения HRAE, значительное количество событий, несмотря на улучшенную конструкцию насосов, может поставить под сомнение полезность стандартных доз АСК для всех пациентов и оценку индивидуального ответа на АСК. может дополнительно улучшить результаты и направить терапию у пациентов с LVAD.