Valutazione della risposta alla terapia piastrinica nei pazienti con dispositivo di assistenza ventricolare sinistra

La terapia con dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) è diventata un'opzione di trattamento consolidata per l'insufficienza cardiaca allo stadio terminale, sia come ponte verso il trapianto che come terapia di destinazione. Come riportato in precedenza, il supporto circolatorio meccanico (MCS) ha continuato a migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti grazie ai miglioramenti nella progettazione del dispositivo e nella tecnica di impianto.

Tuttavia, HRAE come ictus, sanguinamento e trombosi, che sono conseguenze di interazioni avverse tra la pompa e gli elementi del sangue circolante, sono associati all’uso di LVAD. Nonostante gli eccellenti risultati clinici dei LVAD a flusso continuo con una sopravvivenza a un anno dell’83%, l’equilibrio tra trombosi della pompa (PT) e sanguinamento continua a rappresentare una sfida importante per il trattamento. Rapporti recenti indicano che solo l'80% dei pazienti supportati con il LVAD HeartMate 3 (Abbott Inc.) era libero da sanguinamento gastrointestinale per un anno e libero da qualsiasi evento avverso neurologico. Il PT è descritto fino all'8% dei pazienti HeartWare HVAD (Medtronic Inc.) e nell'1,4% dei pazienti HeartMate 3.

Pertanto, durante il trattamento a lungo termine, la terapia anticoagulante orale con antagonisti della vitamina K (VKA), come warfarin o fenprocumone, è essenziale per ridurre gli HRAE nei pazienti con LVAD. Le linee guida più recenti della Società Internazionale per i Trapianti di Cuore e Polmone (ISHLT) raccomandano che le pompe ematiche rotative centrifughe (come HeartMate 3 e HVAD) inizino la terapia anticoagulante orale e antipiastrinica il giorno post-operatorio (POD) 2 o 3, dopo rimozione dei tubi toracici e un INR target previsto di 2,0-3,0. Inoltre, le linee guida ISHLT raccomandano una terapia antipiastrinica giornaliera da 81 a 325 mg con ASA in aggiunta al warfarin per ridurre il rischio trombotico. Specificamente per i pazienti HeartMate 3, il produttore consiglia una terapia giornaliera da 81 a 100 mg di ASA, da iniziare 2 o 3 giorni dopo l'impianto. Il regime anticoagulante orale a lungo termine raccomandato dal produttore per la pompa HVAD è una combinazione di warfarin e ASA. In generale, l’ASA deve essere iniziato con dosi >81 mg al giorno (ad es. ASA a dose moderata di 162 mg o a dose elevata di 325 mg al giorno) entro 24 ore dall'impianto se non vi sono complicanze emorragiche postoperatorie.

La rilevanza di queste raccomandazioni sulla dose giornaliera di ASA per i pazienti LVAD è supportata dai risultati di numerosi studi clinici recenti: Najjar et al. identificato una dose giornaliera di ASA ≤ 81 mg come fattore di rischio indipendente per il PT HVAD; inoltre, Teuteberg et al. hanno inoltre identificato dosi giornaliere di ASA ≤ 81 mg come fattore di rischio significativo per accidenti cerebrovascolari ischemici ed emorragici. Uriel et al. hanno analizzato gli HRAE a 6 mesi nello studio Momentum 3 (confrontando HeartMate II e 3) con gestione antitrombotica comprendente anticoagulazione con warfarin e terapia con ASA (81-325 mg al giorno). L'assenza di ASA a 30 giorni era indipendentemente associata allo sviluppo di HRAE o alla morte a 6 mesi dopo l'impianto. Sulla base di queste raccomandazioni e di recenti pubblicazioni, l'attuale migliore pratica presso l'Università di Medicina di Vienna include l'anticoagulazione orale con fenprocumone (target INR di 2,0-2,5) e senza controindicazione, al POD 3, viene iniziata la terapia antipiastrinica con ASA. Le dosi standard giornaliere di ASA variano in base al dispositivo da 100 mg (HeartMate 3) a 200 mg (HVAD).

Inoltre, il regime antitrombotico ottimale rimane incerto e la frequenza del monitoraggio della terapia antipiastrinica differisce tra i medici.

Diversi fattori che contribuiscono alla disfunzione piastrinica possono essere correlati alla propensione al sanguinamento e alla trombosi nei pazienti con LVAD. Lo shear stress può svolgere un ruolo nella disfunzione piastrinica e aumentare il potenziale di PT. La sindrome del fattore von Willebrand acquisita può contribuire alla probabilità di sanguinamento nei pazienti con LVAD. Altri fattori che possono aumentare il rischio di PT LVAD includono terapia antitrombotica o anticoagulante inadeguata, coagulopatia o disturbi piastrinici. La resistenza all'aspirina è definita come l'incapacità dell'aspirina di produrre trombossano A2 piastrinico e quindi di ridurre l'attivazione e l'aggregazione piastrinica. Il trombossano A2 viene sintetizzato dall'acido achidonico in più fasi. La cicloossigenasi è un enzima chiave per questo metabolismo. L'ASA inibisce questo enzima, quindi le piastrine non sono più in grado di produrre trombossano A2. Poiché le piastrine non hanno nucleo cellulare, non sono in grado di sintetizzare nuovamente la cicloossigenasi, quindi l'inibizione dura per tutta la loro vita (circa sette giorni).

Numerosi studi hanno dimostrato che la resistenza all’aspirina nei pazienti con malattie cardiovascolari è associata a scarsi risultati. I pazienti con una risposta inadeguata ai farmaci antipiastrinici possono avere un rischio significativamente più elevato di infarto miocardico, trombosi dello stent e morte. I pazienti con una risposta eccessiva ai loro agenti antipiastrinici presentano un rischio maggiore di sanguinamento. La letteratura recente suggerisce che dal 30 al 40% dei pazienti in trattamento con farmaci antipiastrinici potrebbe non ricevere l’effetto inibitore piastrinico atteso. Numerosi fattori possono causare una risposta inadeguata, tra cui: interazioni farmacologiche (ad es. inibitori della pompa protonica), differenze genetiche, condizioni di salute preesistenti (es. diabete) e non conformità.

Sebbene ad es. il produttore dell'HVAD raccomanda, se l'ASA da solo è il farmaco scelto per la terapia antipiastrinica, di verificare la resistenza all'ASA con un test affidabile (ad es. VerifyNow) per stabilire la dose o selezionare un farmaco alternativo, la letteratura confronta gli esiti dei pazienti con LVAD con mancano la terapia standard con aspirina (SAT) e un trattamento individualizzato con aggiustamento della dose basato sull'inibizione piastrinica. Inoltre, si sa poco sull’eziologia, sui fattori di rischio e sugli esiti dei primi pazienti che non hanno risposto alla terapia ASA dopo l’impianto di LVAD. Ad oggi, non esiste un test di funzionalità piastrinica standard da utilizzare nei pazienti con LVAD. Karimi et al. trattamento antipiastrinico aggiustato nei pazienti HeartMate II basato sulla tromboelastografia, con l’obiettivo di raggiungere un’ampiezza massima normale. Sebbene l'aggregometria della trasmissione della luce (LTA) sia considerata da molti lo standard di riferimento per la valutazione della funzione piastrinica, la reattività dell'ASA può essere determinata mediante un test ottico turbidimetrico (VerifyNow, Accriva Diagnostics).

Il vantaggio principale di VerifyNow è la sua disponibilità come test point-of-care in qualsiasi momento della giornata. Non è necessaria alcuna lavorazione del sangue o assistente di laboratorio specializzato. Numerosi studi che coprono diversi argomenti hanno dimostrato il vantaggio dei test presso il punto di cura con il sistema VerifyNow. I test di funzionalità piastrinica che portano a un trattamento personalizzato potrebbero ridurre le complicanze trombotiche nei pazienti pediatrici dopo un intervento chirurgico al cuore e nei pazienti LVAD o identificare l'uso di ASA prima di un intervento chirurgico d'urgenza.

Con il test di reattività VerifyNow ASA, il sangue intero non trattato viene automaticamente trasferito in quattro camere contenenti agonisti piastrinici (ad esempio ADP o acido arachidonico) e sfere rivestite di fibrinogeno per innescare l'attivazione delle piastrine. Man mano che le piastrine si aggregano, la luce trasmessa attraverso le camere aumenterà perché il campione di sangue diventa più chiaro. Il dispositivo misura le variazioni dei segnali ottici in un periodo di pochi minuti. Il sangue di un paziente con un'adeguata inibizione piastrinica forma meno aggregati consentendo il passaggio di meno luce rispetto a un campione di sangue di un paziente inadeguato o non inibito. I risultati possono essere espressi in unità di reazione con aspirina (ARU), calcolate in funzione della velocità e del grado di aggregazione piastrinica. Un ARU più elevato riflette una maggiore reattività piastrinica indotta dall’acido arachidonico. Il produttore definisce un ARU ≤ 549 come prova di un'adeguata disfunzione piastrinica dovuta all'aspirina. ARU ≥ 550 indica alcuna evidenza di disfunzione piastrinica indotta dall'aspirina. Inoltre, l'attivazione piastrinica tramite i recettori P2Y12 può essere valutata con il sistema VerifyNow. I risultati vengono quindi espressi in unità di reazione P2Y12 (PRU). Valori inferiori a 194 PRU sono una prova di un effetto inibitore del P2Y12.

Inoltre, la reattività dell’ASA non solo varia da paziente a paziente, ma può cambiare in modo significativo anche nel corso del tempo all’interno dei singoli pazienti con LVAD. De Nino et al. hanno descritto due casi, in cui i pazienti erano stati segnalati sensibili all'ASA quando dimessi al POD 10, ma durante la riospedalizzazione e un test ripetuto non avevano mostrato evidenza di disfunzione piastrinica indotta dall'aspirina. Ciò è in linea con un recente studio di Morgan et al., in cui la resistenza all'ASA è aumentata dal 7% al basale al 32% tre mesi dopo l'impianto.

In conclusione, sebbene la terapia con ASA sia raccomandata di routine nei pazienti LVAD con pompe a flusso continuo per prevenire HRAE, il numero sostanziale di eventi nonostante il miglioramento della progettazione delle pompe può mettere in discussione l’utilità delle dosi standard di ASA per tutti i pazienti e la valutazione della risposta individuale all’ASA potrebbe migliorare ulteriormente i risultati e guidare la terapia nei pazienti con LVAD.