2 型糖尿病患者のインスリン感受性を改善する補助療法としての G タンパク質共役受容体キナーゼ 2 型阻害剤パロキセチン

2 型糖尿病 (T2DM) は世界中で最も一般的な代謝障害の 1 つであり、その発症は主に、膵臓 β 細胞によるインスリン分泌の欠陥と、インスリン感受性組織のインスリンに対する応答能力の欠如を含む 2 つの主要な要因の組み合わせによって引き起こされます。

2 型糖尿病 (T2DM) は、インスリン抵抗性の発症による代謝の変化と密接な関係があります。

G タンパク質共役受容体キナーゼ 2 型 (GRK2) は、多くの重要な細胞機能の制御に関与しており、人間の健康と病気の重要な役割を果たしています。実際、GRK2 はセリンリン酸化イベントを通じてインスリンシグナル伝達を制御します。 G タンパク質共役受容体キナーゼ 2 型アップレギュレーションは、インスリン刺激による GRK2 とインスリン受容体基質 1 (IRS1) の時間依存的な会合により、インスリンシグナル伝達とグルコース抽出を阻害し、IRS1 セリンリン酸化と不活化を引き起こします。 肝臓の GRK2 発現の阻害は、グルコース恒常性とインスリン感受性を改善するのに十分であり、最終的には T2DM における内皮機能不全を改善します。

前臨床研究では、マウスの GRK2 の遺伝子除去によりインスリン抵抗性が低下することが報告されました。 この意味で、GRK2活性の阻害はインスリン感受性を改善する可能性があり、IRおよびT2DMの治療に新たな治療標的を提供する可能性がある。 FDA 承認の選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) であるパロキセチンは、in vivo および in vitro の両方で他の GRK よりも GRK2 に対する選択性が高い強力な GRK2 阻害剤として同定されました。

パロキセチンは GRK2 の活性部位に結合し、G タンパク質共役受容体 (GPCR) のリン酸化と脱感作を阻害する立体構造でキナーゼ ドメインを安定化します。6 症例報告研究では、コントロールが不十分な T2DM を患う 35 歳の女性が、3 か月間パロキセチン治療を受けている間に、低血糖症状の頻度が増加したことが実証されました。 パロキセチンの中止後、彼女の低血糖に対する意識は劇的に改善されました。 著者らは、彼女の低血糖の無自覚は、セロトニン症候群の非典型的な症状である自律神経機能不全によって引き起こされているのではないかと仮説を立てました。 パロキセチンはまた、ランダム化試験で寛解したうつ病を経験した非糖尿病患者のインスリン感受性を増加させました。