Paroxetina, inibidor do receptor acoplado à proteína G quinase tipo 2, como terapia adjuvante para melhorar a sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é um dos distúrbios metabólicos mais comuns em todo o mundo e seu desenvolvimento é causado principalmente por uma combinação de dois fatores principais, incluindo secreção defeituosa de insulina pelas células β pancreáticas e a incapacidade dos tecidos sensíveis à insulina de responder à insulina.

O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) compartilha uma relação íntima com o metabolismo alterado através do desenvolvimento de resistência à insulina )RI(.

O receptor quinase acoplado à proteína G tipo 2 (GRK2) está envolvido na regulação de muitas funções celulares essenciais e é um ator chave na saúde e nas doenças humanas. Na verdade, o GRK2 regula a sinalização da insulina através de eventos fosforilados em serina. A regulação positiva do receptor quinase tipo 2 acoplado à proteína G inibe a sinalização da insulina e a extração de glicose devido a uma associação dependente do tempo de GRK2 estimulada pela insulina com o substrato do receptor de insulina 1 (IRS1), levando à fosforilação e inativação da serina IRS1. A inibição da expressão hepática de GRK2 é suficiente para melhorar a homeostase da glicose e a sensibilidade à insulina, o que eventualmente melhora a disfunção endotelial no DM2.

Estudos pré-clínicos relataram que a ablação genética de GRK2 em camundongos reduziu a resistência à insulina. Nesse sentido, a inibição da atividade do GRK2 poderia melhorar a sensibilidade à insulina e fornecer um novo alvo terapêutico para o tratamento da RI e do DM2. A paroxetina, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) aprovado pela FDA, foi identificada como um potente inibidor de GRK2 com maior seletividade para GRK2 em relação a outros GRKs, tanto in vivo quanto in vitro.

A paroxetina liga-se ao sítio ativo de GRK2 e estabiliza o domínio quinase em uma conformação que inibe a fosforilação e dessensibilização do receptor acoplado à proteína G (GPCR).6 Um estudo de caso demonstrou que durante 3 meses de tratamento com paroxetina, uma mulher de 35 anos com DM2 mal controlada apresentou um aumento na frequência de episódios hipoglicêmicos. Após a descontinuação da paroxetina, sua percepção da hipoglicemia melhorou dramaticamente. Os autores levantaram a hipótese de que o desconhecimento da hipoglicemia poderia ser causado por disfunção autonômica, que é uma manifestação atípica da síndrome da serotonina. A paroxetina também aumentou a sensibilidade à insulina em pacientes não diabéticos que apresentaram remissão da depressão em um ensaio randomizado.