La paroxetina, inibitore del recettore chinasi di tipo 2 accoppiato a proteine ​​G, come terapia aggiuntiva per migliorare la sensibilità all'insulina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è uno dei disturbi metabolici più comuni in tutto il mondo e il suo sviluppo è causato principalmente da una combinazione di due fattori principali, tra cui la difettosa secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche e l’incapacità dei tessuti sensibili all’insulina di rispondere all’insulina.

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) condivide un'intima relazione con il metabolismo alterato attraverso lo sviluppo di insulino-resistenza )IR(.

Il recettore chinasi di tipo 2 accoppiato alla proteina G (GRK2) è coinvolto nella regolazione di molte funzioni cellulari fondamentali ed è un attore chiave nella salute umana e nelle malattie. Infatti, GRK2 regola la segnalazione dell'insulina attraverso eventi di serina fosforilata. L'up-regulation del recettore chinasi di tipo 2 accoppiato alle proteine ​​G inibisce la segnalazione dell'insulina e l'estrazione del glucosio a causa di un'associazione tempo-dipendente stimolata dall'insulina di GRK2 con il substrato del recettore dell'insulina 1 (IRS1), che porta alla fosforilazione e all'inattivazione della serina di IRS1. L’inibizione dell’espressione epatica di GRK2 è sufficiente per migliorare l’omeostasi del glucosio e la sensibilità all’insulina, che alla fine migliora la disfunzione endoteliale nel T2DM.

Studi preclinici hanno riportato che l’ablazione genetica della GRK2 nei topi riduce la resistenza all’insulina. In questo senso, l'inibizione dell'attività della GRK2 potrebbe migliorare la sensibilità all'insulina e fornire un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento dell'IR e del T2DM. La paroxetina, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) approvato dalla FDA, è stato identificato come un potente inibitore di GRK2 con una maggiore selettività per GRK2 rispetto ad altri GRK sia in vivo che in vitro.

La paroxetina si lega al sito attivo di GRK2 e stabilizza il dominio chinasico in una conformazione che inibisce la fosforilazione e la desensibilizzazione del recettore accoppiato alle proteine ​​G (GPCR).6 Uno studio case report ha dimostrato che durante 3 mesi di trattamento con paroxetina, una donna di 35 anni con T2DM scarsamente controllato ha manifestato un aumento della frequenza di episodi ipoglicemici. Dopo la sospensione della paroxetina, la sua consapevolezza dell'ipoglicemia era notevolmente migliorata. Gli autori hanno ipotizzato che la sua inconsapevolezza ipoglicemica potesse essere causata da una disfunzione autonomica, che è una manifestazione atipica della sindrome serotoninergica. In uno studio randomizzato la paroxetina ha anche aumentato la sensibilità all’insulina nei pazienti non diabetici che hanno manifestato depressione in remissione.