Inhibitor kinazy receptora sprzężonego z białkiem G, paroksetyna, jako terapia wspomagająca poprawiająca wrażliwość na insulinę u pacjentów z cukrzycą typu 2

Cukrzyca typu 2 (T2DM) jest jedną z najczęstszych chorób metabolicznych na świecie, a jej rozwój jest spowodowany przede wszystkim połączeniem dwóch głównych czynników, w tym wadliwego wydzielania insuliny przez komórki β trzustki oraz niezdolności tkanek wrażliwych na insulinę do reagowania na insulinę.

Cukrzyca typu 2 (T2DM) ma ścisły związek ze zmienionym metabolizmem poprzez rozwój insulinooporności )IR(.

Kinaza receptorowa sprzężona z białkiem G typu 2 (GRK2) bierze udział w regulacji wielu kluczowych funkcji komórkowych i odgrywa kluczową rolę w zdrowiu i chorobach człowieka. W rzeczywistości GRK2 reguluje sygnalizację insuliny poprzez fosforylację seryny. Regulacja w górę kinazy receptora sprzężonej z białkiem G hamuje sygnalizację insuliny i ekstrakcję glukozy w wyniku zależnego od czasu, stymulowanego insuliną stowarzyszenia GRK2 z substratem receptora insuliny 1 (IRS1), co prowadzi do fosforylacji i inaktywacji seryny IRS1. Hamowanie ekspresji GRK2 w wątrobie jest wystarczające do poprawy homeostazy glukozy i wrażliwości na insulinę, co ostatecznie poprawia dysfunkcję śródbłonka w T2DM.

Badania przedkliniczne wykazały, że ablacja genetyczna GRK2 u myszy zmniejsza insulinooporność. W tym sensie hamowanie aktywności GRK2 może poprawić wrażliwość na insulinę i może zapewnić nowy cel terapeutyczny w leczeniu IR i T2DM. Paroksetynę, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), zatwierdzony przez FDA, zidentyfikowano jako silny inhibitor GRK2, charakteryzujący się wyższą selektywnością wobec GRK2 w porównaniu z innymi GRK, zarówno in vivo, jak i in vitro.

Paroksetyna wiąże się z miejscem aktywnym GRK2 i stabilizuje domenę kinazy w konformacji, która hamuje fosforylację i desensytyzację receptora sprzężonego z białkiem G (GPCR).6 W badaniu przypadku wykazano, że w ciągu 3 miesięcy leczenia paroksetyną u 35-letniej kobiety ze źle kontrolowaną cukrzycą typu 2 częściej występowały epizody hipoglikemii. Po odstawieniu paroksetyny jej świadomość hipoglikemii uległa radykalnej poprawie. Autorzy postawili hipotezę, że jej nieświadomość hipoglikemii może być spowodowana dysfunkcją układu autonomicznego, która jest nietypowym objawem zespołu serotoninowego. Paroksetyna zwiększała także wrażliwość na insulinę u pacjentów bez cukrzycy, u których w randomizowanym badaniu wystąpiła depresja remisyjna.