Den G-proteinkopplade receptorkinas typ 2-hämmaren Paroxetin som tilläggsterapi för att förbättra insulinkänsligheten hos patienter med typ 2-diabetes mellitus

Typ 2-diabetes mellitus (T2DM) är en av de vanligaste metabola störningarna i världen och dess utveckling orsakas främst av en kombination av två huvudfaktorer inklusive defekt insulinutsöndring av bukspottkörtelns β-celler och oförmågan hos insulinkänsliga vävnader att svara på insulin.

Typ 2-diabetes mellitus (T2DM) har ett intimt samband med förändrad metabolism genom utveckling av insulinresistens )IR(.

Den G-proteinkopplade receptorkinas typ 2 (GRK2) är involverad i regleringen av många centrala cellfunktioner och är en nyckelspelare i människors hälsa och sjukdomar. Faktum är att GRK2 reglerar insulinsignalering genom serin-fosforylerade händelser. G-proteinkopplad receptorkinas typ 2 uppreglering hämmar insulinsignalering och glukosextraktion på grund av en tidsberoende insulinstimulerad association av GRK2 med insulinreceptorsubstrat 1 (IRS1), vilket leder till IRS1 serin-fosforylering och inaktivering. Hämning av lever-GRK2-uttryck är tillräcklig för att förbättra glukoshomeostas och insulinkänslighet, vilket så småningom förbättrar endotelial dysfunktion i T2DM.

Prekliniska studier rapporterade att genetisk ablation av GRK2 hos möss minskade insulinresistens. I denna mening kan hämning av GRK2-aktivitet förbättra insulinkänsligheten och kan ge ett nytt terapeutiskt mål för behandling av IR och T2DM. Paroxetin, en FDA-godkänd selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), identifierades som en potent GRK2-hämmare med högre selektivitet för GRK2 jämfört med andra GRK både in vivo och in vitro.

Paroxetin binder till det aktiva stället för GRK2 och stabiliserar kinasdomänen i en konformation som hämmar G-proteinkopplad receptor (GPCR) fosforylering och desensibilisering.6 En fallrapportstudie visade att under 3 månaders paroxetinbehandling upplevde en 35-årig kvinna med dåligt kontrollerad T2DM en ökad frekvens av hypoglykemiska episoder. Efter avslutad behandling med paroxetin förbättrades hennes medvetenhet om hypoglykemi dramatiskt. Författarna antog att hennes hypoglykemiska omedvetenhet kan orsakas av autonom dysfunktion, vilket är en atypisk manifestation av serotonergt syndrom. Paroxetin ökade också insulinkänsligheten hos icke-diabetespatienter som upplevde remitterad depression i en randomiserad studie.