제2형 당뇨병 환자의 인슐린 민감성을 개선하기 위한 보조 요법으로서의 G 단백질 결합 수용체 키나제 제2형 억제제 파록세틴

제2형 당뇨병(T2DM)은 전 세계적으로 가장 흔한 대사 장애 중 하나이며 이의 발병은 주로 췌장 베타 세포에 의한 인슐린 분비 결함과 인슐린에 민감한 조직의 인슐린 반응 불능 등 두 가지 주요 요인의 조합으로 인해 발생합니다.

제2형 당뇨병(T2DM)은 인슐린 저항성()IR()의 발달을 통해 변화된 대사와 밀접한 관계를 공유합니다.

G 단백질 결합 수용체 키나제 2형(GRK2)은 많은 중추적인 세포 기능의 조절에 관여하며 인간 건강과 질병의 핵심 역할을 합니다. 실제로 GRK2는 세린 인산화 과정을 통해 인슐린 신호 전달을 조절합니다. G 단백질 결합 수용체 키나제 2형 상향 조절은 GRK2와 인슐린 수용체 기질 1(IRS1)의 시간 의존적 인슐린 자극 결합으로 인해 인슐린 신호 전달 및 포도당 추출을 억제하여 IRS1 세린 인산화 및 불활성화를 유도합니다. 간 GRK2 발현의 억제는 포도당 항상성과 인슐린 감수성을 개선하는데 충분하며, 이는 결국 T2DM의 내피 기능 장애를 개선합니다.

전임상 연구에 따르면 생쥐에서 GRK2를 유전적으로 제거하면 인슐린 저항성이 감소하는 것으로 나타났습니다. 이러한 의미에서 GRK2 활성의 억제는 인슐린 감수성을 향상시킬 수 있으며 IR 및 T2DM 치료를 위한 새로운 치료 목표를 제공할 수 있습니다. FDA 승인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)인 파록세틴은 생체 내 및 시험관 내에서 다른 GRK에 비해 GRK2에 대한 선택성이 더 높은 강력한 GRK2 억제제로 확인되었습니다.

파록세틴은 GRK2의 활성 부위에 결합하여 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 인산화 및 탈감작을 억제하는 형태로 키나제 도메인을 안정화합니다.6 증례 보고 연구에 따르면 3개월간 파록세틴 치료를 받는 동안 제대로 조절되지 않은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 35세 여성이 저혈당 발생 빈도가 증가한 것으로 나타났습니다. 파록세틴을 중단한 후 저혈당증에 대한 인식이 극적으로 향상되었습니다. 저자들은 그녀의 저혈당 무의식은 세로토닌 증후군의 비정형 증상인 자율신경 기능 장애로 인해 발생할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 또한 파록세틴은 무작위 임상시험에서 완화된 우울증을 경험한 비당뇨병 환자의 인슐린 감수성을 증가시켰습니다.