Inhibitor kinázy typu 2 receptoru G proteinu paroxetin jako doplňková léčba ke zlepšení citlivosti na inzulín u pacientů s diabetem mellitus 2. typu

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je celosvětově jednou z nejběžnějších metabolických poruch a její rozvoj je primárně způsoben kombinací dvou hlavních faktorů, mezi které patří defektní sekrece inzulínu pankreatickými β-buňkami a neschopnost tkání citlivých na inzulín reagovat na inzulín.

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) sdílí intimní vztah se změněným metabolismem prostřednictvím rozvoje inzulinové rezistence IR(.

Receptorová kináza typu 2 spřažená s G proteinem (GRK2) se podílí na regulaci mnoha klíčových buněčných funkcí a je klíčovým hráčem v lidském zdraví a nemocech. Ve skutečnosti GRK2 reguluje inzulínovou signalizaci prostřednictvím dějů fosforylovaných serinem. Up-regulace receptorové kinázy typu 2 spřažená s G proteinem inhibuje signalizaci inzulínu a extrakci glukózy díky časově závislé asociaci GRK2 stimulované inzulínem se substrátem inzulínového receptoru 1 (IRS1), což vede k fosforylaci a inaktivaci serinu IRS1. Inhibice exprese GRK2 v játrech je dostatečná pro zlepšení homeostázy glukózy a citlivosti na inzulín, což případně zlepšuje endoteliální dysfunkci u T2DM.

Předklinické studie uvedly, že genetická ablace GRK2 u myší snížila rezistenci na inzulín. V tomto smyslu by inhibice aktivity GRK2 mohla zlepšit citlivost na inzulín a mohla by poskytnout nový terapeutický cíl pro léčbu IR a T2DM. Paroxetin, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), schválený FDA, byl identifikován jako silný inhibitor GRK2 s vyšší selektivitou pro GRK2 oproti jiným GRK in vivo i in vitro.

Paroxetin se váže na aktivní místo GRK2 a stabilizuje kinázovou doménu v konformaci, která inhibuje fosforylaci a desenzibilizaci receptoru spřaženého s G proteinem (GPCR).6 Kazuistická studie prokázala, že během 3 měsíců léčby paroxetinem zaznamenala 35letá žena se špatně kontrolovaným T2DM zvýšenou frekvenci hypoglykemických epizod. Po vysazení paroxetinu se její povědomí o hypoglykémii dramaticky zlepšilo. Autoři předpokládali, že její hypoglykemické neuvědomění může být způsobeno autonomní dysfunkcí, která je atypickým projevem serotoninového syndromu. Paroxetin také zvýšil inzulinovou senzitivitu u nediabetických pacientů, kteří v randomizované studii prodělali remitovanou depresi.