Ингибитор киназы G-протеин-связанных рецепторов 2-го типа пароксетин в качестве дополнительной терапии для улучшения чувствительности к инсулину у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является одним из наиболее распространенных метаболических нарушений во всем мире, и его развитие обусловлено в первую очередь сочетанием двух основных факторов, включая нарушение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и неспособность чувствительных к инсулину тканей реагировать на инсулин.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) тесно связан с изменением метаболизма вследствие развития резистентности к инсулину )IR(.

Киназа рецептора, связанного с G-белком, типа 2 (GRK2) участвует в регуляции многих основных функций клеток и играет ключевую роль в здоровье и заболеваниях человека. Фактически, GRK2 регулирует передачу сигналов инсулина посредством фосфорилирования серина. Повышение регуляции киназы рецептора, связанной с G-белком, ингибирует передачу сигналов инсулина и экстракцию глюкозы из-за зависимой от времени инсулин-стимулированной ассоциации GRK2 с субстратом рецептора инсулина 1 (IRS1), что приводит к фосфорилированию и инактивации серина IRS1. Ингибирования экспрессии GRK2 в печени достаточно для улучшения гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину, что в конечном итоге улучшает эндотелиальную дисфункцию при СД2.

Доклинические исследования показали, что генетическая абляция GRK2 у мышей снижает резистентность к инсулину. В этом смысле ингибирование активности GRK2 может улучшить чувствительность к инсулину и стать новой терапевтической мишенью для лечения ИР и СД2. Пароксетин, одобренный FDA селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), был идентифицирован как мощный ингибитор GRK2 с более высокой селективностью в отношении GRK2 по сравнению с другими GRK как in vivo, так и in vitro.

Пароксетин связывается с активным сайтом GRK2 и стабилизирует киназный домен в конформации, которая ингибирует фосфорилирование и десенсибилизацию рецептора, связанного с G-белком (GPCR).6 Исследование клинических случаев показало, что в течение 3 месяцев лечения пароксетином у 35-летней женщины с плохо контролируемым СД2 отмечалось увеличение частоты эпизодов гипогликемии. После прекращения приема пароксетина ее осведомленность о гипогликемии значительно улучшилась. Авторы предположили, что ее неосведомленность о гипогликемии могла быть вызвана вегетативной дисфункцией, которая является атипичным проявлением серотонинового синдрома. В рандомизированном исследовании пароксетин также повышал чувствительность к инсулину у пациентов, не страдающих диабетом, у которых наблюдалась ремиссия депрессии.