Den G-proteinkoblede receptorkinase type 2-hæmmer Paroxetin som supplerende terapi til at forbedre insulinfølsomheden hos patienter med type 2-diabetes mellitus

Type 2-diabetes mellitus (T2DM) er en af ​​de mest almindelige stofskiftesygdomme på verdensplan, og dens udvikling er primært forårsaget af en kombination af to hovedfaktorer, herunder defekt insulinsekretion fra pancreas-β-celler og insulinfølsomt vævs manglende evne til at reagere på insulin.

Type 2-diabetes mellitus (T2DM) deler et intimt forhold til ændret stofskifte gennem udvikling af insulinresistens )IR(.

Den G-proteinkoblede receptorkinase type 2 (GRK2) er involveret i reguleringen af ​​mange pivotale cellefunktioner og er en nøglespiller i menneskers sundhed og sygdomme. Faktisk regulerer GRK2 insulinsignalering gennem serin-phosphorylerede hændelser. G-proteinkoblet receptorkinase type 2 opregulering hæmmer insulinsignalering og glucoseekstraktion på grund af en tidsafhængig insulinstimuleret association af GRK2 med insulinreceptorsubstrat 1 (IRS1), hvilket fører til IRS1 serinphosphorylering og inaktivering. Hæmning af hepatisk GRK2-ekspression er tilstrækkelig til at forbedre glukosehomeostase og insulinfølsomhed, hvilket i sidste ende forbedrer endoteldysfunktion i T2DM.

Prækliniske undersøgelser rapporterede, at genetisk ablation af GRK2 hos mus reducerede insulinresistens. I denne forstand kunne inhibering af GRK2-aktivitet forbedre insulinfølsomheden og kunne give et nyt terapeutisk mål til behandling af IR og T2DM. Paroxetin, en FDA-godkendt selektiv serotoningenoptagelseshæmmer (SSRI), blev identificeret som en potent GRK2-hæmmer med højere selektivitet for GRK2 i forhold til andre GRK'er både in vivo og in vitro.

Paroxetin binder til det aktive sted i GRK2 og stabiliserer kinasedomænet i en konformation, der hæmmer G-proteinkoblet receptor (GPCR) phosphorylering og desensibilisering.6 En case-rapport undersøgelse viste, at i løbet af 3 måneders paroxetinbehandling oplevede 35-årig kvinde med dårligt kontrolleret T2DM en øget hyppighed af hypoglykæmiske episoder. Efter seponering af paroxetin blev hendes bevidsthed om hypoglykæmi dramatisk forbedret. Forfatterne antog, at hendes hypoglykæmiske ubevidsthed kan være forårsaget af autonom dysfunktion, som er en atypisk manifestation af serotonergt syndrom. Paroxetin øgede også insulinfølsomheden hos ikke-diabetiske patienter, som oplevede remitteret depression i et randomiseret forsøg.