Den G-proteinkoblede reseptorkinase type 2-hemmeren paroksetin som tilleggsterapi for å forbedre insulinfølsomheten hos pasienter med type 2-diabetes mellitus

Type 2-diabetes mellitus (T2DM) er en av de vanligste metabolske lidelsene over hele verden, og utviklingen er primært forårsaket av en kombinasjon av to hovedfaktorer, inkludert defekt insulinsekresjon av bukspyttkjertelens β-celler og insulinsensitivt vevs manglende evne til å reagere på insulin.

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) deler et intimt forhold til endret metabolisme gjennom utvikling av insulinresistens )IR(.

Den G-proteinkoblede reseptorkinase type 2 (GRK2) er involvert i reguleringen av mange pivotale cellefunksjoner og er en nøkkelspiller innen menneskers helse og sykdommer. Faktisk regulerer GRK2 insulinsignalering gjennom serin-fosforylerte hendelser. G-proteinkoblet reseptorkinase type 2 oppregulering hemmer insulinsignalering og glukoseekstraksjon på grunn av en tidsavhengig insulinstimulert assosiasjon av GRK2 med insulinreseptorsubstrat 1 (IRS1), noe som fører til IRS1 serin-fosforylering og inaktivering. Inhibering av lever-GRK2-ekspresjon er tilstrekkelig til å forbedre glukosehomeostase og insulinfølsomhet, som til slutt forbedrer endoteldysfunksjon i T2DM.

Prekliniske studier rapporterte at genetisk ablasjon av GRK2 hos mus reduserte insulinresistens. I denne forstand kan hemming av GRK2-aktivitet forbedre insulinfølsomheten og kan gi et nytt terapeutisk mål for behandling av IR og T2DM. Paroksetin, en FDA-godkjent selektiv serotoninreopptakshemmer (SSRI), ble identifisert som en potent GRK2-hemmer med høyere selektivitet for GRK2 enn andre GRK både in vivo og in vitro.

Paroksetin binder seg til det aktive stedet til GRK2 og stabiliserer kinasedomenet i en konformasjon som hemmer G-proteinkoblet reseptor (GPCR) fosforylering og desensibilisering.6 En saksrapportstudie viste at i løpet av 3 måneder med paroksetinbehandling opplevde en 35 år gammel kvinne med dårlig kontrollert T2DM en økt frekvens av hypoglykemiske episoder. Etter seponering av paroksetin ble hennes bevissthet om hypoglykemi dramatisk forbedret. Forfatterne antok at hennes hypoglykemiske uvitenhet kan være forårsaket av autonom dysfunksjon, som er en atypisk manifestasjon av serotonergt syndrom. Paroksetin økte også insulinfølsomheten hos ikke-diabetespasienter som opplevde remittert depresjon i en randomisert studie.