Der G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase-Typ-2-Inhibitor Paroxetin als Zusatztherapie zur Verbesserung der Insulinsensitivität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist eine der häufigsten Stoffwechselstörungen weltweit und wird hauptsächlich durch eine Kombination von zwei Hauptfaktoren verursacht, darunter eine fehlerhafte Insulinsekretion durch die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und die Unfähigkeit insulinempfindlicher Gewebe, auf Insulin zu reagieren.

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) hat einen engen Zusammenhang mit einem veränderten Stoffwechsel durch die Entwicklung einer Insulinresistenz )IR(.

Die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase Typ 2 (GRK2) ist an der Regulierung vieler zentraler Zellfunktionen beteiligt und spielt eine Schlüsselrolle bei der menschlichen Gesundheit und bei Krankheiten. Tatsächlich reguliert GRK2 die Insulinsignalisierung durch Serinphosphorylierungsereignisse. Die Hochregulierung der G-Protein-gekoppelten Rezeptorkinase Typ 2 hemmt die Insulinsignalisierung und die Glukoseextraktion aufgrund einer zeitabhängigen, durch Insulin stimulierten Assoziation von GRK2 mit dem Insulinrezeptorsubstrat 1 (IRS1), was zur Serinphosphorylierung und -inaktivierung von IRS1 führt. Die Hemmung der hepatischen GRK2-Expression reicht aus, um die Glukosehomöostase und die Insulinsensitivität zu verbessern, was letztendlich zu einer Verbesserung der endothelialen Dysfunktion bei T2DM führt.

Präklinische Studien berichteten, dass die genetische Ablation von GRK2 bei Mäusen die Insulinresistenz verringerte. In diesem Sinne könnte die Hemmung der GRK2-Aktivität die Insulinsensitivität verbessern und ein neues therapeutisches Ziel für die Behandlung von IR und T2DM darstellen. Paroxetin, ein von der FDA zugelassener selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), wurde sowohl in vivo als auch in vitro als wirksamer GRK2-Inhibitor mit höherer Selektivität für GRK2 gegenüber anderen GRKs identifiziert.

Paroxetin bindet an das aktive Zentrum von GRK2 und stabilisiert die Kinasedomäne in einer Konformation, die die Phosphorylierung und Desensibilisierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) hemmt.6 Eine Fallstudie zeigte, dass bei einer 35-jährigen Frau mit schlecht kontrolliertem T2DM während der dreimonatigen Behandlung mit Paroxetin häufiger hypoglykämische Episoden auftraten. Nach Absetzen von Paroxetin verbesserte sich ihr Bewusstsein für Hypoglykämie dramatisch. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass ihre Hypoglykämie-Unbewusstheit durch eine autonome Dysfunktion verursacht werden könnte, die eine atypische Manifestation des Serotonin-Syndroms darstellt. Paroxetin erhöhte in einer randomisierten Studie auch die Insulinsensitivität bei Nicht-Diabetikern, bei denen eine remittierte Depression auftrat.