G-proteiiniin kytketty reseptorikinaasin tyypin 2 estäjä paroksetiini lisähoitona insuliiniherkkyyden parantamiseksi potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus

Tyypin 2 diabetes (T2DM) on yksi yleisimmistä aineenvaihduntahäiriöistä maailmanlaajuisesti, ja sen kehittyminen johtuu pääasiassa kahden päätekijän yhdistelmästä, mukaan lukien haiman β-solujen puutteellinen insuliinin eritys ja insuliiniherkkien kudosten kyvyttömyys reagoida insuliiniin.

Tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) jakaa läheisen suhteen muuttuneeseen aineenvaihduntaan insuliiniresistenssin kehittymisen kautta.

G-proteiiniin kytketty reseptorin kinaasi tyyppi 2 (GRK2) osallistuu monien keskeisten solutoimintojen säätelyyn ja on avaintekijä ihmisten terveydessä ja sairauksissa. Itse asiassa GRK2 säätelee insuliinin signalointia seriinin fosforyloitujen tapahtumien kautta. G-proteiiniin kytketyn reseptorikinaasin tyypin 2 noususäätely estää insuliinin signalointia ja glukoosin erittymistä, koska GRK2 on ajasta riippuvainen insuliinin stimuloima yhdistyminen insuliinireseptorisubstraatin 1 (IRS1) kanssa, mikä johtaa IRS1-seriinin fosforylaatioon ja inaktivoitumiseen. Maksan GRK2:n ilmentymisen esto riittää parantamaan glukoosin homeostaasia ja insuliiniherkkyyttä, mikä lopulta parantaa endoteelin toimintahäiriötä T2DM:ssä.

Prekliiniset tutkimukset raportoivat, että GRK2:n geneettinen ablaatio hiirillä vähensi insuliiniresistenssiä. Tässä mielessä GRK2-aktiivisuuden estäminen voisi parantaa insuliiniherkkyyttä ja saattaa tarjota uuden terapeuttisen kohteen IR:n ja T2DM:n hoidossa. Paroksetiini, FDA:n hyväksymä selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI), tunnistettiin voimakkaaksi GRK2-estäjäksi, jolla on suurempi selektiivisyys GRK2:lle verrattuna muihin GRK:ihin sekä in vivo että in vitro.

Paroksetiini sitoutuu GRK2:n aktiiviseen kohtaan ja stabiloi kinaasidomeenia konformaatioon, joka estää G-proteiiniin kytketyn reseptorin (GPCR) fosforylaatiota ja desensibilisaatiota. Tapausraporttitutkimus osoitti, että kolmen kuukauden paroksetiinihoidon aikana 35-vuotiaalla naisella, jolla oli huonosti hallinnassa oleva T2DM, hypoglykeemiset jaksot lisääntyivät. Paroksetiinin käytön lopettamisen jälkeen hänen tietoisuutensa hypoglykemiasta parani dramaattisesti. Kirjoittajat olettivat, että hänen hypoglykeemisestä tietämättömyydestään saattaa johtua autonominen toimintahäiriö, joka on serotoniinioireyhtymän epätyypillinen ilmentymä. Satunnaistetussa tutkimuksessa paroksetiini lisäsi myös insuliiniherkkyyttä ei-diabeettisilla potilailla, jotka kokivat lievittävää masennusta.