El inhibidor de la quinasa tipo 2 del receptor acoplado a proteína G, paroxetina, como terapia complementaria para mejorar la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es uno de los trastornos metabólicos más comunes en todo el mundo y su desarrollo se debe principalmente a una combinación de dos factores principales, incluida la secreción defectuosa de insulina por parte de las células β pancreáticas y la incapacidad de los tejidos sensibles a la insulina para responder a la insulina.

La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) comparte una íntima relación con la alteración del metabolismo a través del desarrollo de resistencia a la insulina )IR(.

El receptor quinasa tipo 2 acoplado a proteína G (GRK2) participa en la regulación de muchas funciones celulares fundamentales y es un actor clave en la salud y las enfermedades humanas. De hecho, GRK2 regula la señalización de la insulina a través de eventos de serina fosforilada. La regulación positiva del receptor quinasa tipo 2 acoplado a proteína G inhibe la señalización de la insulina y la extracción de glucosa debido a una asociación estimulada por la insulina dependiente del tiempo de GRK2 con el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1), lo que lleva a la fosforilación e inactivación de la serina del IRS1. La inhibición de la expresión hepática de GRK2 es suficiente para mejorar la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, lo que eventualmente mejora la disfunción endotelial en la DM2.

Los estudios preclínicos informaron que la ablación genética de GRK2 en ratones redujo la resistencia a la insulina. En este sentido, la inhibición de la actividad de GRK2 podría mejorar la sensibilidad a la insulina y proporcionar una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la IR y la DM2. La paroxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), aprobado por la FDA, se identificó como un potente inhibidor de GRK2 con mayor selectividad para GRK2 que para otros GRK, tanto in vivo como in vitro.

La paroxetina se une al sitio activo de GRK2 y estabiliza el dominio quinasa en una conformación que inhibe la fosforilación y desensibilización del receptor acoplado a proteína G (GPCR).6 Un estudio de informe de caso demostró que durante 3 meses de tratamiento con paroxetina, una mujer de 35 años con DM2 mal controlada experimentó una mayor frecuencia de episodios de hipoglucemia. Después de suspender la paroxetina, su conciencia de la hipoglucemia mejoró drásticamente. Los autores plantearon la hipótesis de que su falta de conciencia hipoglucémica podría ser causada por una disfunción autonómica, que es una manifestación atípica del síndrome serotoninérgico. La paroxetina también aumentó la sensibilidad a la insulina en pacientes no diabéticos que experimentaron depresión remitida en un ensayo aleatorio.