局所進行性または転移性黒色腫患者における ADP-TILIL7 の安全性と有効性を評価するには (ADP-TILIL7)

概要:

過去 10 年間、悪性黒色腫 (MM) の治療は、特にチェックポイント阻害剤 (抗 PD-1 および抗 CTLA-4) を使用して目覚ましい進歩を遂げてきました。 これらの阻害剤の組み合わせにより、5 年全生存率 (OS) が 5 % から 50 % に上昇しました。 しかし、多くの患者には依然として持続的な反応が得られません。

CCIT-DKの一部で実施された第III相試験の結果は、悪性黒色腫の治療において腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を利用した養子細胞療法の有望な可能性を明らかにした。 この試験では、168 人の患者が標準的な抗 CTLA-4 治療または TIL のいずれかを受けるよう無作為に割り当てられました。 その結果、TIL で治療された患者の間で、顕著に優れた全奏効率 (ORR) と完全奏効 (CR) の数が高いことが明らかになりました。

この第I相研究では、研究者らは局所進行性または転移性MMを患う10人の被験者を治療する予定である。 対象となる被験者は、TIL 製造のために腫瘍組織の外科的除去を受けます。 TIL の製造中に、研究者は TIL を遺伝子改変し、インターロイキン 7 (IL-7) を生成できるようにします。 この改変により、TIL に追加の機能が付与され、その増殖と持続性が向上すると予想されます。 IL-7 遺伝子を TIL に組み込むために使用されるレンチウイルス ベクターは、英国/米国のバイオテクノロジー企業である Adaptimmune によって製造および提供されています。 したがって、遺伝子組み換えされた TIL は ADP-TILIL7 と呼ばれます。

リンパ除去（LD）化学療法は、ADP-TILIL7 注入の 7 日前に投与されます。 ADP-TILIL7 注入の後に、高用量 (HD) インターロイキン (IL-2) が最大 6 回投与されるか、または耐性が得られるまで投与されます。

目的：

この研究の主な目的は、ADP-TILIL7 による治療の忍容性と安全性を評価することです。 第 2 の目的は、客観的奏効率 (RECIST 1.1 を使用) を使用して治療の臨床効果を評価することです。 全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DoR）、および疾患制御率（DCR）が決定されます。 これに加えて、複製能力のあるレンチウイルス (RCL) も監視されます。

探索的な目的は、突然変異の状況を調査するための腫瘍組織のゲノムプロファイリングなどにより、注入前後の腫瘍および腫瘍微小環境を特徴付けることです。 さらに、腫瘍に浸潤する血液由来細胞の表現型および頻度のマーカーを含む、腫瘍関連免疫関連マーカーの発現。 研究者らは、形質導入されたTILおよび非形質導入TILの表現型および機能性、ならびに注入前後の全血および血清の薬力学的変化を含むがこれらに限定されない対象の末梢血の特徴を明らかにしたいと考えている。これには、遺伝子発現、TCR/B 細胞受容体のレパートリー、サイトカイン、可溶性マーカーが含まれます。 研究者らはこれらすべてを、ADP-TILIL7 療法に対する反応または抵抗性に影響を与える可能性のある要因を理解するために調査したいと考えています。

研究デザイン:

これはフェーズ I、First-in-Human の研究です。 局所進行性または転移性MMを有する10人の被験者が含まれ、ヘルレブ病院腫瘍科で治療される。 他の腫瘍センターから被験者を紹介することもできます。

被験者は登録前に被験者の適格性を確認するための包括的なスクリーニングプロセスを受けます。 対象となる被験者は、その後の TIL の製造のために外科的腫瘍除去を受ける予定です。 TIL の製造プロセスには約 4 ～ 6 週間かかると予想されます。 TILの製造中に、TILのサブセットにはIL-7の産生をコードする遺伝物質が導入されます。

リンパ除去化学療法であるシクロホスファミドおよびリン酸フルダラビンが、ADP-TILIL7 注入前の 7 日間投与されます。 ADP-TILIL7 注入の後に、最大 6 回の用量または耐性が得られるまで高用量の IL-2 が続きます。 治療終了後、対象者は最長15年間、臨床検査および画像検査による追跡調査が行われる。

対象期間は 2024 年初めに開始される予定で、3 年間以内に 10 人の患者全員を登録することが目標です。 研究の完了は、最後の被験者が 12 か月のフォローアップ訪問に到着し、完了した時点と定義されます。 この研究は、治療を受けたすべての被験者が15年間の追跡調査を完了するか、死亡するか、研究から撤退すると終了します。

この研究は、デンマーク首都地域の適正臨床基準 (GCP) 部門によって監視されます。 デンマーク医薬品庁、GCP 部門、および Adaptimmune はこの治験を監査することが許可されています。

人口：

この研究は、組織学的に悪性黒色腫と確認され、進行性または転移性の状況で少なくとも1種類の免疫チェックポイント阻害剤の投与後に進行を経験した18～75歳の被験者を対象としています。 適格性は、許容できるパフォーマンス状態、腎臓および肝機能、主要な併存疾患がないことなど、特定の対象基準を満たすかどうかによって決まります。 重要なことは、TIL の製造に成功した被験者に対してのみ治療が進められることです。 これまでの臨床試験では、悪性黒色腫からの TIL 製造の成功率が 90% を超えることが実証されています。

毒性：

ADP-TILIL7 によって引き起こされる毒性の量は不明です。 IL-7 注入による全身治療は、いくつかの悪性腫瘍や HIV の治療に、また同種異系幹細胞移植の補助として使用されています。 これらの研究では、IL-7 は一般に忍容性の高い安全性プロファイルを示しました。 CCIT-DK の研究者は、遺伝子組み換えされていない TIL を持つ被験者の治療において豊富な経験を誇っています。 TIL 療法は一般に忍容性が高く、ほとんどの有害事象は化学療法および高用量 IL-2 治療に関連すると予想されます。

最初の 3 つの被験者の投与は段階的に行われます。 各被験者は、次の被験者のリンパ球枯渇が始まる前に、ADP-TILIL7 注入から 14 日間の最低観察期間を安全に完了します。

治療限界毒性 (TLT) の評価を含む毒性評価は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 を使用して実行されます。 TLT 観察期間は、ADP-TILIL7 注入後の最初の 21 日間となります。

臨床反応の評価:

研究に登録された被験者は、ADP-TILIL7による治療後6、12、24週間だけでなく、治療中および入院中も包括的な臨床評価を受けます。 その後、臨床評価は最初の 2 年間 (1 ～ 2 年目) は 3 か月ごと、3 ～ 5 年目は 6 か月ごと、その後、6 ～ 15 年目は 12 か月ごとに行われます。 画像診断、できればPET/CTスキャンは治療開始前に実施され、臨床評価と併せてTIL治療の6週間後に開始されます。

免疫学的反応の評価:

研究目的の血液サンプルは、ベースライン、TIL注入前および後（0日目）、IL-2期間中（最大3日間）、退院前、6週目、12週目、および最終収集時に体系的に収集されます。 ADP-TILIL7後12か月/疾患進行/離脱のいずれか早い方。 研究目的の血液サンプルは、研究者が評価した実現可能性に応じて選択的に収集されます。 転移性腫瘍組織からの生検は、治療開始前、治療の6週間後、および該当する場合および安全とみなされる場合には疾患進行の場合など、重要な時点で体系的に採取されます。