Оценить безопасность и эффективность ADP-TILIL7 у пациентов с местно-распространенной или метастатической меланомой. (ADP-TILIL7)

Критерии включения:

• Перед включением пациента в исследование должны быть соблюдены все критерии, перечисленные ниже.

  1. Гистологически подтвержденная неоперабельная или метастатическая меланома (стадия IIIc или IV).
  2. Прогрессирование заболевания после стандартного лечения с ингибированием контрольной точки PD-1 или сочетанием вышеупомянутого с ингибированием контрольной точки CTLA-4.
  3. Возраст: 18–75 лет на момент подписания информированного согласия.
  4. Статус работоспособности ECOG ≤ 1 (Приложение 2).
  5. Пригоден для резекции опухоли и имеет по крайней мере одно образование (> 1 см3), доступное для хирургической резекции для производства TIL.
  6. По крайней мере, один измеримый параметр в соответствии с критериями RECIST 1.1 (за исключением очага, подлежащего резекции).
  7. Оценка ФВ ЛЖ при подтвержденной ФВ ЛЖ ≥50% с помощью ТТЭ (трансторакальная эхокардиография) или MUGA (сканирование с множественным получением изображений).

  8. Достаточная функция органов, в том числе:

     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,500/мкл
     • Количество лейкоцитов ≥ нижней границы нормы
     • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл и <700 000 /мкл
     • Гемоглобин ≥ 6,0 ммоль/л
     • рСКФ > 70 мл/мин*
     • S-билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (исключение: субъекты с метастазами в печень ≤ 2,5 × ВГН)
     • ASAT/ALAT ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (исключение: субъекты с метастазами в печень ≤ 5,0 × ULN)
     • Щелочная фосфатаза ≤ 5 раз выше нормы
     • Лактатдегидрогеназа ≤ 5 раз превышает верхний предел нормы
     • Достаточная коагуляция: АППТ<40 и МНО<1,5.

• * В отдельных случаях может быть решено включить пациента с рСКФ < 70 мл/мин с применением сниженной дозы химиотерапии.

  9. Подписанное заявление о согласии после получения устной и письменной информации об исследовании 10. Готовность участвовать в плановых проверках и способность справляться с токсичностью.

  11. Субъект должен получать Т-клеточную терапию в качестве следующей терапии после резекции опухоли, если не назначается переходная терапия:

  • Переходная терапия не рекомендуется. Однако, если, по мнению исследователя, субъекту требуется немедленная терапия после резекции опухоли, субъект может получать промежуточную терапию в течение периода, в течение которого субъект ожидает изготовления продукта для инфузии TIL. Переходная терапия может быть продолжением терапии, которую субъект получал до резекции опухоли, или может представлять собой новую терапию.

  • После этой промежуточной терапии субъект должен соблюдать обязательные периоды отмывания (критерий исключения 1) и должен продолжать иметь измеримое заболевание до получения Т-клеточной терапии.

    12. Возраст и репродуктивный статус:

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови И должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции, начиная с первой дозы химиотерапии, в течение как минимум 12 месяцев. WOCBP также должен согласиться воздерживаться от донорства, хранения или хранения яйцеклеток в течение этих же периодов времени. Безопасными методами контрацепции считаются:
• Гормональная антизачаточная (противозачаточные таблетки, спираль, депо-инъекция с гестагеном, подкожная имплантация, гормональное вагинальное кольцо и трансдермальный депо-пластырь)
• Внутриматочная спираль
• Хирургическая стерилизация
• Хирургическая стерилизация партнера-мужчины с проверкой отсутствия спермы после процедуры
• Менопауза (более 12 месяцев) o Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильными или согласиться использовать двойной барьерный метод контрацепции или воздерживаться от сексуальной активности с помощью WOCBP, начиная с первой дозы химиотерапии и в течение 6 месяцев после нее. Субъекты мужского пола также должны согласиться воздерживаться от донорства, хранения или хранения спермы.

Критерий исключения:

• Пациенты будут исключены, если они соответствуют одному из критериев, перечисленных ниже.

  1. Субъект получил или планирует получить следующую терапию/лечение перед резекцией опухоли (TR) или лимфодеплетирующей химиотерапией (LDC):

     • Цитотоксическая химиотерапия: период вымывания за 3 недели до TR и LDC.
     • Малые молекулы/ИТК: период вымывания за 1 неделю до TR и LDC.
     • Иммунная терапия (моноклональные АБ, CPI и биологические препараты): за 2 недели до TR и LDC.
     • Предыдущая Т-клеточная терапия, включая генную терапию с использованием интегрирующего вектора.
     • Кортикостероиды в эквивалентной дозе > 10 мг преднизолона или любая другая иммуносупрессивная терапия. За 2 недели до TR и LDC. Примечание. Использование местных стероидов не является исключением.
     • Исследуемое лечение: 4 недели или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, до TR и LDC.
     • Облучение таза и/или нескольких костей, содержащих ≥ 25% костного мозга: за 4 недели до TR и LDC.
     • Лучевая терапия всего мозга или стереотаксическая радиохирургия головного мозга: за 4 недели до TR и LDC.
     • Лучевая терапия целевых поражений: за 3 месяца до TIL-инфузии. Поражение с явным прогрессированием после лучевой терапии можно считать целевым поражением.
  2. История предшествующих злокачественных новообразований. Пациенты, получавшие лечение по поводу другого злокачественного новообразования, могут участвовать в исследовании, если у них нет признаков заболевания в течение как минимум 2 лет после лечения. Субъекты с протоковой карциномой in situ (DCIS или LCIS), подвергшейся радикальному лечению, могут принимать гормональную терапию. Допускается резектабельный плоскоклеточный или базальноклеточный рак кожи.
  3. Пациенты с метастатической меланомой глаз/слизистых оболочек или другой некожной меланомой. Неизвестная первичная меланома соответствует критериям.

  4. Перед включением в исследование токсичность от предыдущей противораковой терапии должна была достичь уровня ≤ 1 или исходного уровня (за исключением доклинически значимых проявлений токсичности, например, алопеции, витилиго).

     В исследование могут быть включены субъекты с токсичностью 2 степени, которые считаются стабильными или необратимыми (например, периферическая нейропатия).

  5. Пациенты, имеющие более 2 метастазов в ЦНС или имеющие симптоматическое поражение ЦНС диаметром более 1 см или демонстрирующее значительный окружающий отек при МРТ, не будут участвовать в исследовании до тех пор, пока не пройдут лечение и не будет продемонстрировано отсутствие клинического или радиологического прогрессирования ЦНС. минимум 2 месяца.

  6. Следующие пациенты будут исключены из-за невозможности получения высоких доз интерлейкина-2:

     • История коронарной реваскуляризации
     • Пациенты с клинически значимыми предсердными и/или желудочковыми аритмиями, включая, помимо прочего: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, 2о- или 3о-блокаду сердца.
     • Документально подтвержденное значение ОФВ-1, меньшее или равное 60% прогнозируемого значения, для пациентов с: Длительным стажем курения сигарет (более 20 пачка лет), большой опухолевой нагрузкой в ​​легких или симптомами респираторного дистресс-синдрома.
  7. Известная гиперчувствительность к одному из активных препаратов или одному или нескольким вспомогательным веществам.
  8. Тяжелые заболевания, такие как тяжелая астма/ХОЛД, серьезные заболевания сердца, плохо регулируемый инсулинозависимый сахарный диабет и другие.
  9. Острая/хроническая инфекция ВИЧ, гепатит, сифилис и другие.
  10. Тяжелая аллергия или предыдущие анафилактические реакции.

  11. Активное аутоиммунное или иммуноопосредованное заболевание, которое еще не разрешилось. Иметь право на участие будут субъекты со следующими характеристиками:

      • Иммуноопосредованные НЯ, вторичные по отношению к иммунотерапии, которые разрешились до степени ≤ 1 при отсутствии стероидов;
      • Гипотиреоз, диабет I типа, недостаточность надпочечников или гипофиза, стабильные на фоне заместительной терапии;
      • Такие заболевания, как астма, витилиго, псориаз или атопический дерматит, которые хорошо контролируются и не требуют системной иммуносупрессии;
      • Другие стабильные иммунные состояния, не требующие дозы преднизолона более 10 мг/день или эквивалентной дозы для других кортикостероидных препаратов, могут быть приемлемыми с согласия Спонсора.
  12. Беременные женщины и женщины, кормящие грудью.
  13. Субъект, который, по мнению Следователя, вряд ли будет полностью соблюдать требования протокола.