At evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​ADP-TILIL7 hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk melanom (ADP-TILIL7)

Synopsis:

I løbet af det sidste årti har behandlingen af ​​malignt melanom (MM) set bemærkelsesværdige fremskridt, især med checkpoint-hæmmere (anti-PD-1 og anti-CTLA-4). Kombinationen af ​​disse hæmmere har hævet den samlede 5-årige overlevelse (OS) fra 5 % til 50 %. Mange patienter mangler dog stadig en holdbar respons.

Resultater fra et fase III-forsøg, delvist udført på CCIT-DK, har belyst det lovende potentiale ved adoptiv celleterapi ved brug af tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er) i behandlingen af ​​malignt melnaom. I dette forsøg blev 168 patienter tilfældigt tildelt til at modtage enten standard anti-CTLA-4 behandling eller TILs. Resultaterne afslørede en bemærkelsesværdig overlegen overordnet responsrate (ORR) og et højere antal komplette responser (CR) blandt dem, der blev behandlet med TIL'er.

I denne fase studerer jeg, efterforskerne har til hensigt at behandle 10 forsøgspersoner med lokalt fremskreden eller metastatisk MM. Inkluderede forsøgspersoner gennemgår kirurgisk fjernelse af tumorvæv til TIL-fremstilling. Under TIL-fremstilling vil efterforskerne genetisk modificere TIL'erne og sætte dem i stand til at producere Interleukin-7 (IL-7). Denne modifikation forventes at give TIL'erne yderligere funktionalitet, hvilket øger deres spredning og persistens. Den lentivirale vektor, der bruges til at integrere IL-7-genet til TIL'erne, er fremstillet og leveret af det britisk/amerikanske bioteknologiske firma Adaptimmune. De genetisk modificerede TIL'er kaldes derfor ADP-TILIL7.

Lymfodepletende (LD) kemoterapi administreres 7 dage før ADP-TILIL7 infusion. ADP-TILIL7-infusion efterfølges af højdosis (HD) Interleukin (IL-2) i maksimalt 6 doser eller indtil tolerance.

Formål:

Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere tolerabiliteten og sikkerheden ved behandling med ADP-TILIL7. Det sekundære mål er at vurdere den kliniske effekt af behandlingen ved brug af den objektive responsrate (ved hjælp af RECIST 1.1). Samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), varighed af respons (DoR) og sygdomskontrolrate (DCR) vil blive bestemt. Ud over denne replikation vil kompetent lentivirus (RCL) blive overvåget.

Udforskende mål er at karakterisere tumor- og tumormikromiljøet før og efter infusion, f.eks. ved genomisk profilering af tumorvæv for at undersøge mutationslandskabet. Ydermere ekspressionen af ​​tumor-associerede immunrelaterede markører, herunder markører for fænotype og hyppighed af tumorinfiltrerende blod-afledte celler. Efterforskerne ønsker at karakterisere forsøgspersoners perifere blod, som inkluderer, men ikke er begrænset til, fænotypen og funktionaliteten af ​​transducerede TILs og ikke-transducerede TIL'er, såvel som de farmakodynamiske ændringer i fuldblod og serum før og efter infusion, som kan omfatter genekspression, TCR/B-cellereceptorrepertoire, cytokiner og opløselige markører. Alt dette ønsker efterforskerne at udforske for at forstå faktorer, der kan påvirke respons eller modstand mod ADP-TILIL7-behandling.

Studere design:

Dette er en fase I, First-in-human, undersøgelse. Ti (10) forsøgspersoner med lokalt fremskreden eller metastatisk MM vil blive inkluderet og behandlet på Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital. Forsøgspersoner kan henvises fra andre onkologiske centre.

Emner vil gennemgå en omfattende screeningsproces for at bekræfte emnernes berettigelse inden tilmelding. Inkluderede forsøgspersoner vil gennemgå kirurgisk tumorfjernelse for den efterfølgende fremstilling af TIL'er. TIL-fremstillingsprocessen forventes at tage cirka 4-6 uger. Under TIL-fremstilling vil en undergruppe af TIL'erne blive transduceret med genetisk materiale, der koder for produktionen af ​​IL-7.

Lymfodepleterende kemoterapi, Cyclophosphamid og Fludarabin phosphate, vil blive administreret i 7 dage før ADP-TILIL7 infusion. ADP-TILIL7 infusion efterfølges af højdosis IL-2 i maksimalt 6 doser eller indtil tolerance. Efter endt behandling vil forsøgspersonerne blive fulgt med kliniske og billeddiagnostiske kontroller i op til 15 år.

Inklusionsperioden er sat til at begynde i begyndelsen af ​​2024 med det mål at indskrive alle ti patienter inden for en periode på tre år. Undersøgelsens afslutning er defineret som det øjeblik, hvor den sidste forsøgsperson når og afslutter det 12 måneder lange opfølgningsbesøg. Undersøgelsen afsluttes, når alle behandlede forsøgspersoner har gennemført 15 års opfølgning, dør eller trækker sig fra undersøgelsen.

Undersøgelsen vil blive overvåget af Good Clinical Practice (GCP)-enheden i Region Hovedstaden. Lægemiddelstyrelsen, GCP-enheden og Adaptimmune har lov til at auditere dette forsøg.

Befolkning:

Denne undersøgelse retter sig mod forsøgspersoner i alderen 18 til 75 år, histologisk bekræftet med malignt melanom, som har oplevet progression efter mindst én linje af immuncheckpoint-hæmmere i avanceret eller metastatisk indstilling. Berettigelse er betinget af opfyldelse af specifikke inklusionskriterier, herunder acceptabel præstationsstatus, nyre- og leverfunktion og fravær af væsentlige følgesygdomme. Det er afgørende, at behandlingen kun fortsætter for forsøgspersoner med succesfuld fremstilling af TIL'er. Tidligere kliniske forsøg har vist en succesrate for TIL-fremstilling fra malignt melanom på over 90 %.

Toksicitet:

Mængden af ​​toksicitet forårsaget af ADP-TILIL7 kendes ikke. Den systemiske behandling med IL-7-infusion er blevet brugt til behandling af adskillige maligniteter og HIV og som et supplement til allogen stamcelletransplantation. I disse undersøgelser har IL-7 udvist en generelt veltolereret sikkerhedsprofil. Hos CCIT-DK har efterforskere stor erfaring med at behandle forsøgspersoner med TIL'er, der ikke er genetisk modificerede. TIL-terapi er generelt blevet veltolereret, og de fleste bivirkninger forventes at være forbundet med kemoterapi og højdosis IL-2-behandling.

Dosering i de første tre forsøgspersoner vil være forskudt. Hvert individ vil sikkert have gennemført en minimumsobservationsperiode på 14 dage fra ADP-TILIL7-infusionen, før lymfodepletion af det næste individ begynder.

Toksicitetsvurdering, herunder evaluering af behandlingsbegrænsende toksicitet (TLT'er), vil blive udført ved hjælp af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. TLT-observationsperioden vil være i løbet af de første 21 dage efter ADP-TILIL7-infusionen.

Evaluering af klinisk respons:

Forsøgspersoner, der er tilmeldt undersøgelsen, vil gennemgå omfattende kliniske evalueringer under behandling og hospitalsindlæggelse samt 6, 12 og 24 uger efter behandling med ADP-TILIL7. Derefter vil klinisk evaluering finde sted hver 3. måned de første to år (år 1-2), hver 6. måned år 3-5, efterfulgt af evalueringer hver 12. måned år 6-15. Billeddiagnostik, fortrinsvis PET/CT-scanninger, vil blive udført før behandlingsstart og i forbindelse med de kliniske evalueringer, med start 6 uger efter TIL-behandling.

Immunologisk responsevaluering:

Blodprøver til forskningsformål vil systematisk blive indsamlet ved baseline, præ- og post-TIL-infusion (dag 0), under IL-2 (op til maksimalt 3 dage), før udskrivelse og i uge 6, uge ​​12 og den endelige opsamling 12 måneder efter ADP-TILIL7/progressiv sygdom/abstinenser, alt efter hvad der indtræffer først. Blodprøver til forskningsformål vil blive selektivt indsamlet, afhængig af gennemførlighed som vurderet af investigator. Biopsier fra metastatisk tumorvæv vil systematisk blive indhentet på vigtige tidspunkter: før behandlingsstart, 6 uger efter behandling og, hvis det er relevant og skønnes sikkert, i tilfælde af sygdomsprogression.