Evaluar la seguridad y eficacia de ADP-TILIL7 en pacientes con melanoma localmente avanzado o metastásico (ADP-TILIL7)
Estudio de fase 1 para evaluar la seguridad y eficacia de los TIL transducidos con IL-7 (ADP-TILIL7) en pacientes con melanoma localmente avanzado o metastásico
El objetivo principal de este ensayo clínico de fase 1 es evaluar la viabilidad y tolerabilidad de una nueva generación de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) modificados genéticamente en una cohorte de 10 pacientes de entre 18 y 75 años diagnosticados con melanoma irresecable o metastásico. Los TIL se someterán a transducción con el gen de la interleucina-7 (IL-7), para la producción de IL-7 tras la interacción del antígeno.
Los participantes se someterán a:
- poner en pantalla
- Operación del tumor después de la producción autóloga de TIL (incl. transducción) - tarda aproximadamente de 4 a 6 semanas
- ingreso para quimioterapia linfodeplectora (ciclofosfamida y fosfato de fludarabina), infusión de TIL e infusiones de IL-2 en dosis altas hasta un máximo de 6 dosis
- Después del tratamiento, los pacientes se someterán a evaluaciones sistemáticas y planificadas periódicamente, que abarcarán evaluación clínica, análisis bioquímicos y exploraciones PET/CT. Este régimen de seguimiento exhaustivo continuará hasta que ocurra cualquiera de los siguientes eventos: enfermedad progresiva, retiro del estudio o fin del estudio, que tiene una duración de 15 años para ensayos que involucran organismos genéticamente modificados.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Sinopsis:
Durante la última década, el tratamiento del melanoma maligno (MM) ha experimentado avances notables, particularmente con los inhibidores de puntos de control (anti-PD-1 y anti-CTLA-4). La combinación de estos inhibidores ha elevado la supervivencia general (SG) a 5 años del 5 % al 50 %. Sin embargo, muchos pacientes todavía carecen de una respuesta duradera.
Los resultados de un ensayo de fase III, realizado en parte en CCIT-DK, han iluminado el potencial prometedor de la terapia celular adoptiva que utiliza linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el tratamiento del melanoma maligno. En este ensayo, 168 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento anti-CTLA-4 estándar o TIL. Los resultados revelaron una tasa de respuesta general (ORR) notablemente superior y un mayor número de respuestas completas (CR) entre los tratados con TIL.
En esta fase del estudio, los investigadores pretenden tratar a 10 sujetos con MM localmente avanzado o metastásico. Los sujetos incluidos se someten a extirpación quirúrgica de tejido tumoral para la fabricación de TIL. Durante la fabricación de TIL, los investigadores modificarán genéticamente los TIL y les permitirán producir interleucina-7 (IL-7). Se prevé que esta modificación conferirá funcionalidad adicional a los TIL mejorando su proliferación y persistencia. El vector lentiviral utilizado para integrar el gen IL-7 en los TIL es fabricado y proporcionado por la empresa biotecnológica británica/estadounidense Adaptimmune. Por lo tanto, los TIL modificados genéticamente se denominan ADP-TILIL7.
La quimioterapia linfodeplectora (LD) se administra 7 días antes de la infusión de ADP-TILIL7. La infusión de ADP-TILIL7 va seguida de dosis altas (HD) de interleucina (IL-2) hasta un máximo de 6 dosis o hasta la tolerancia.
Objetivo:
El objetivo principal de este estudio es evaluar la tolerabilidad y seguridad del tratamiento con ADP-TILIL7. El objetivo secundario es evaluar el efecto clínico del tratamiento mediante el uso de la tasa de respuesta objetiva (utilizando RECIST 1.1). Se determinarán la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (SSP), la duración de la respuesta (DoR) y la tasa de control de la enfermedad (DCR). Además de esta replicación, se controlará el lentivirus competente (RCL).
Los objetivos exploratorios son caracterizar el tumor y el microambiente tumoral antes y después de la infusión, por ejemplo, mediante perfiles genómicos del tejido tumoral para investigar el panorama mutacional. Además, la expresión de marcadores relacionados con el sistema inmunológico asociados a tumores, incluidos marcadores de fenotipo y frecuencia de tumor que se infiltra en células sanguíneas. Los investigadores quieren caracterizar la sangre periférica de los sujetos, que incluye, entre otros, el fenotipo y la funcionalidad de los TIL transducidos y los TIL no transducidos, así como los cambios farmacodinámicos en la sangre total y el suero antes y después de la infusión, que podrían incluyen expresión génica, repertorio de receptores de células B/TCR, citoquinas y marcadores solubles. Todo esto los investigadores quieren explorar para comprender los factores que pueden influir en la respuesta o la resistencia a la terapia ADP-TILIL7.
Diseño del estudio:
Este es un estudio de fase I, el primero en humanos. Se incluirán y tratarán diez (10) sujetos con MM localmente avanzado o metastásico en el Departamento de Oncología del Hospital Herlev. Los sujetos pueden ser remitidos desde otros centros de oncología.
Los sujetos se someterán a un proceso de selección integral para confirmar la elegibilidad de los sujetos antes de la inscripción. Los sujetos incluidos se someterán a la extirpación quirúrgica del tumor para la posterior fabricación de TIL. Se espera que el proceso de fabricación de TIL demore aproximadamente entre 4 y 6 semanas. Durante la fabricación de TIL, un subconjunto de TIL se transducirá con material genético que codifica la producción de IL-7.
Se administrará quimioterapia linfodeplectora, ciclofosfamida y fosfato de fludarabina, durante 7 días antes de la infusión de ADP-TILIL7. La infusión de ADP-TILIL7 va seguida de dosis altas de IL-2 hasta un máximo de 6 dosis o hasta tolerancia. Una vez finalizado el tratamiento, los sujetos serán seguidos con controles clínicos y de imágenes durante un máximo de 15 años.
El período de inclusión comenzará a principios de 2024, con el objetivo de inscribir a los diez pacientes en un lapso de tres años. La finalización del estudio se define como el momento en que el último sujeto alcanza y completa la visita de seguimiento de 12 meses. El estudio finaliza una vez que todos los sujetos tratados completan 15 años de seguimiento, fallecen o se retiran del estudio.
El estudio será supervisado por la unidad de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) de la Región Capital de Dinamarca. La Agencia Danesa de Medicamentos, la unidad GCP y Adaptimmune pueden auditar este ensayo.
Población:
Este estudio está dirigido a sujetos de 18 a 75 años, histológicamente confirmados con melanoma maligno que han experimentado una progresión después de al menos una línea de inhibidor de puntos de control inmunológico en un entorno avanzado o metastásico. La elegibilidad depende del cumplimiento de criterios de inclusión específicos, incluido el estado funcional aceptable, la función renal y hepática y la ausencia de comorbilidades importantes. Fundamentalmente, el tratamiento se llevará a cabo sólo para los sujetos con una fabricación exitosa de TIL. Ensayos clínicos anteriores han demostrado una tasa de éxito en la fabricación de TIL a partir de melanoma maligno superior al 90%.
Toxicidad:
Se desconoce la cantidad de toxicidad causada por ADP-TILIL7. El tratamiento sistémico con infusión de IL-7 se ha utilizado en el tratamiento de varias neoplasias malignas y del VIH y como complemento del alotrasplante de células madre. En estos estudios, la IL-7 ha mostrado un perfil de seguridad generalmente bien tolerado. Los investigadores del CCIT-DK cuentan con una experiencia sustancial en el tratamiento de sujetos con TIL que no han sido modificados genéticamente. En general, la terapia con TIL ha sido bien tolerada y se espera que la mayoría de los eventos adversos estén asociados con la quimioterapia y el tratamiento con dosis altas de IL-2.
La dosificación en los primeros tres sujetos será escalonada. Cada sujeto habrá completado de forma segura un período mínimo de observación de 14 días desde la infusión de ADP-TILIL7 antes de que comience la linfodepleción del siguiente sujeto.
La evaluación de la toxicidad, incluida la evaluación de la toxicidad limitante del tratamiento (TLT), se realizará utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0. El período de observación de TLT será durante los primeros 21 días posteriores a la infusión de ADP-TILIL7.
Evaluación de la respuesta clínica:
Los sujetos inscritos en el estudio se someterán a evaluaciones clínicas integrales durante el tratamiento y la hospitalización, así como 6, 12 y 24 semanas después del tratamiento con ADP-TILIL7. A partir de entonces, la evaluación clínica se realizará cada 3 meses los primeros dos años (año 1-2), cada 6 meses los años 3-5, seguida de evaluaciones cada 12 meses los años 6-15. Se realizarán diagnósticos por imágenes, preferiblemente exploraciones PET/CT, antes del inicio del tratamiento y junto con las evaluaciones clínicas, comenzando 6 semanas después del tratamiento con TIL.
Evaluación de la respuesta inmunológica:
Las muestras de sangre para fines de investigación se recolectarán sistemáticamente al inicio, antes y después de la infusión de TIL (día 0), durante la IL-2 (hasta un máximo de 3 días), antes del alta y en la semana 6, la semana 12 y la recolección final. 12 meses después de ADP-TILIL7/enfermedad progresiva/abstinencia, lo que ocurra primero. Se recolectarán muestras de sangre para fines de investigación de forma selectiva, dependiendo de la viabilidad evaluada por el investigador. Las biopsias de tejido tumoral metastásico se obtendrán sistemáticamente en momentos clave: antes del inicio del tratamiento, 6 semanas después del tratamiento y, si corresponde y se considera seguro, en caso de progresión de la enfermedad.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Inge Marie Svane, Prof., M.D
- Número de teléfono: 38683868
- Correo electrónico: inge.marie.svane@regionh.dk
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Cecilie Vestergaard, M.D
- Número de teléfono: 38686589
- Correo electrónico: cecilie.dam.vestergaard@regionh.dk
Ubicaciones de estudio
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Herlev, Dinamarca, 2730
- Reclutamiento
- Department of Oncology
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Contacto:
- Inge Marie Svane, Professor
- Número de teléfono: 004538683131
- Correo electrónico: inge.marie.svane@regionh.dk
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Contacto:
- Cecilie Dam Vestergaard, Medical doctor
- Correo electrónico: cecilie.dam.vestergaard@regionh.dk
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Todos los criterios enumerados a continuación deben cumplirse antes de la inclusión de pacientes.
- Melanoma metastásico o inoperable confirmado histológicamente (estadio IIIc o IV).
- Enfermedad progresiva después del tratamiento estándar con inhibición del punto de control PD-1 o combinación de lo mencionado anteriormente con inhibición del punto de control CTLA-4.
- Edad: 18 - 75 años al momento de firmar el consentimiento informado.
- Estado funcional ECOG de ≤ 1 (Apéndice 2).
- Es apto para la resección del tumor y tiene al menos una lesión (> 1 cm3) disponible para la resección quirúrgica para la fabricación de TIL.
- Al menos un parámetro medible de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 (excluyendo la lesión a resecar).
- Evaluación de la FEVI con FEVI documentada ≥50% mediante ETT (ecocardiografía transtorácica) o MUGA (exploración de adquisición múltiple).
Función suficiente de los órganos, que incluye:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 /μl
- Recuento de leucocitos ≥ límite inferior normal
- Plaquetas ≥ 100.000 /μl y <700.000 /μl
- Hemoglobina ≥ 6,0 mmol/l
- TFGe > 70 ml/min*
- S-bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (Excepción: sujetos con metástasis hepática ≤ 2,5 × LSN)
- ASAT/ALAT ≤ 2,5 veces el límite superior normal (Excepción: sujetos con metástasis hepática ≤ 5,0 × LSN)
- Fosfatasa alcalina ≤ 5 veces el límite superior normal
- Lactato deshidrogenasa ≤ 5 veces el límite superior normal
- Coagulación suficiente: APPT<40 e INR<1,5
* En casos seleccionados se puede decidir incluir a un paciente con una TFGe < 70 ml/min con el uso de una dosis reducida de quimioterapia.
9. Declaración de consentimiento firmada después de recibir información del estudio oral y escrita 10. Voluntad de participar en los controles previstos y capaz de manejar toxicidades.
11. El sujeto debe recibir terapia de células T como siguiente terapia después de la resección del tumor, a menos que se administre una terapia puente:
- Se desaconseja la terapia puente. Sin embargo, si en opinión del investigador, el sujeto requiere terapia inmediata después de la resección del tumor, el sujeto puede recibir terapia puente durante el período durante el cual el sujeto está esperando la fabricación del producto de infusión de TIL. La terapia puente puede ser una continuación de la terapia que el sujeto estaba recibiendo antes de la resección del tumor o puede ser una terapia nueva.
Después de esta terapia puente, el sujeto debe cumplir con los períodos de lavado obligatorios (criterio de exclusión 1) y debe continuar teniendo una enfermedad mensurable antes de recibir la terapia con células T.
12. Edad y Estado Reproductivo:
- Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa Y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz a partir de la primera dosis de quimioterapia durante al menos 12 meses. WOCBP también debe aceptar abstenerse de donar, almacenar o almacenar óvulos durante estos mismos períodos de tiempo. Los siguientes se consideran métodos anticonceptivos seguros:
- Anticoncepción hormonal (píldoras anticonceptivas, espiral, inyección depot con gestágeno, implantación subdérmica, anillo vaginal hormonal y parche transdérmico depot)
- Dispositivo intrauterino
- Esterilización quirúrgica
- Esterilización quirúrgica de la pareja masculina con verificación de que no hay espermatozoides después del procedimiento.
- Menopausia (durante más de 12 meses) o Los sujetos masculinos deben ser quirúrgicamente estériles o aceptar utilizar un método anticonceptivo de doble barrera o abstenerse de actividad sexual con un WOCBP a partir de la primera dosis de quimioterapia y durante los 6 meses posteriores. Los sujetos masculinos también deben aceptar abstenerse de donar, almacenar o almacenar esperma.
Criterio de exclusión:
Los pacientes serán excluidos si cumplen con uno de los criterios enumerados a continuación.
El sujeto ha recibido o planea recibir la siguiente terapia/tratamiento antes de la resección del tumor (TR) o la quimioterapia linfodeplectora (LDC):
- Quimioterapia citotóxica: período de lavado 3 semanas antes de TR y LDC
- Moléculas pequeñas/TKI: período de lavado 1 semana antes de TR y LDC
- Inmunoterapia (terapia AB monoclonal, CPI y biológicos): 2 semanas antes de TR y LDC
- Terapia previa con células T, incluida la terapia génica utilizando un vector integrador.
- Corticosteroides en dosis equivalentes > 10 mg de prednisona o cualquier otro tratamiento inmunosupresor. 2 semanas a TR y LDC. Nota: el uso de esteroides tópicos no es una exclusión.
- Tratamiento en investigación: 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto antes de TR y LDC
- Radiación a la pelvis y/o múltiples huesos que contienen ≥ 25% de médula ósea: 4 semanas antes de TR y LDC
- Radioterapia cerebral total o radiocirugía estereotáxica cerebral: 4 semanas antes de TR y LDC
- Radioterapia de las lesiones diana: 3 meses antes de la infusión de TIL. Una lesión con progresión inequívoca post-radioterapia puede considerarse una lesión diana.
- Antecedentes de neoplasias malignas previas. Los pacientes tratados por otra neoplasia maligna pueden participar si no presentan signos de enfermedad durante un mínimo de 2 años después del tratamiento. Sujetos con carcinoma ductal in situ tratado curativamente (CDIS o CLIS) cáncer de mama para el cual están tomando terapia hormonal es aceptable. El carcinoma de células escamosas o basocelulares resecable de la piel es aceptable.
- Pacientes con melanoma metastásico ocular/mucoso u otro melanoma no cutáneo. El melanoma primario desconocido es elegible.
La toxicidad de una terapia anticancerígena anterior debe haberse resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial antes de la inscripción (excepto en el caso de toxicidades no clínicamente significativas, por ejemplo, alopecia, vitíligo).
Se pueden inscribir sujetos con toxicidades de Grado 2 que se consideren estables o irreversibles (p. ej., neuropatía periférica).
- Los pacientes que tengan más de 2 metástasis en el SNC o que tengan cualquier lesión del SNC sintomática, de más de 1 cm de diámetro o que muestren un edema circundante significativo en la resonancia magnética no serán elegibles hasta que hayan sido tratados y no se haya demostrado ninguna progresión clínica o radiológica del SNC para al menos 2 meses.
Los siguientes pacientes serán excluidos debido a la imposibilidad de recibir dosis altas de interleucina-2:
- Historia de revascularización coronaria.
- Pacientes con arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas que incluyen, entre otros: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco 2o o 3o
- FEV-1 documentado menor o igual al 60 % del valor previsto para pacientes con: antecedentes prolongados de tabaquismo (más de 20 paquetes-año), gran carga tumoral en los pulmones o síntomas de dificultad respiratoria.
- Hipersensibilidad conocida a uno de los fármacos activos o a uno o más de los excipientes.
- Condiciones médicas graves, como asma/resfriado grave, enfermedad cardíaca significativa, diabetes mellitus dependiente de insulina mal regulada, entre otras.
- Infección aguda/crónica por VIH, hepatitis, sífilis entre otras.
- Alergias graves o reacciones anafilácticas previas.
Enfermedad autoinmune activa o mediada por inmunidad que aún no se ha resuelto. Serán elegibles los sujetos que cumplan con lo siguiente:
- AA inmunomediados secundarios a inmunoterapia que se han resuelto a ≤ Grado 1 sin esteroides;
- Hipotiroidismo, diabetes tipo I, insuficiencia suprarrenal o insuficiencia pituitaria que se mantienen estables con la terapia de reemplazo;
- Trastornos como asma, vitíligo, psoriasis o dermatitis atópica que se controlan bien sin requerir inmunosupresión sistémica;
- Otras condiciones inmunes estables que no requieran prednisona superior a 10 mg/día o su dosis equivalente para otros corticosteroides pueden ser aceptables con el acuerdo del Patrocinador.
- Mujeres embarazadas y mujeres en periodo de lactancia.
- Sujeto que, en opinión del Investigador, será poco probable que cumpla plenamente con los requisitos del protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Linfocitos infiltrantes de tumores modificados genéticamente con el gen IL-7 para la producción de IL-7 tras la participación de Ag
Linfocitos infiltrantes de tumores cultivados ex vivo a partir de tejido tumoral resecado y reaplicados al paciente mediante una infusión intravenosa. Fármaco: Ciclofosfamida: 2 dosis (69 mg/kg) antes de la infusión Fármaco: Fludarabinafosfato 5 dosis (25 mg/m2, máx. 50 mg) antes de la infusión Medicamento: Proleukin 600.000 UI/kg/dosis IL-2 un máximo de 6 dosis |
Quimioterapia linfodepletora
Tumor autólogo que infiltra linfocitos genéticamente modificados (mediante un vector lentiviral) para producir IL-7 tras la interacción con el antígeno
Quimioterapia linfodeplectora
IL-2
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tolerabilidad del tratamiento.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 1 año.
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Fracción de sujetos que experimentan un grado >/= 3 AE
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 1 año.
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Viabilidad del tratamiento.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 1 año.
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Medido por el número de sujetos que se someten a cirugía y se someten con éxito a una infusión de ADP-TILIL7
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 1 año.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: Hasta progresión hasta los 15 años
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Definido como la proporción de sujetos que tienen una respuesta parcial o completa a la terapia.
Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, RECIST 1.1.
criterios evaluados por tomografía computarizada
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Hasta progresión hasta los 15 años
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 15 años
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Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte.
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15 años
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Hasta progresión o muerte hasta 15 años.
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Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera evidencia de progresión de la enfermedad o muerte.
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Hasta progresión o muerte hasta 15 años.
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: 15 años
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Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte en sujetos que logran una respuesta completa o parcial
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15 años
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Tasa de control de enfermedades
Periodo de tiempo: 15 años
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El porcentaje de sujetos cuya intervención terapéutica ha conducido a una respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable.
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15 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Inge Marie Svane, Prof., M.D., Study Director, CCIT-DK, Depth of Oncology, Herlev Hospital
- Investigador principal: Cecilie D Vestergaard, M.D., Clinical research assistant, CCIT-DK, Depth of Oncology, Herlev Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades de la piel
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias De La Piel
- Melanoma
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antivirales
- Agentes antineoplásicos alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Agentes contra el VIH
- Agentes antirretrovirales
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
- Aldesleucina
Otros números de identificación del estudio
- MM2319
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .