Para avaliar a segurança e eficácia do ADP-TILIL7 em pacientes com melanoma localmente avançado ou metastático (ADP-TILIL7)

Sinopse:

Ao longo da última década, o tratamento do melanoma maligno (MM) registou progressos notáveis, particularmente com inibidores de checkpoint (anti-PD-1 e anti-CTLA-4). A combinação destes inibidores elevou a sobrevida global (SG) em 5 anos de 5% para 50%. No entanto, muitos pacientes ainda carecem de uma resposta duradoura.

Os resultados de um ensaio de Fase III, realizado em parte no CCIT-DK, iluminaram o potencial promissor da terapia celular adotiva utilizando linfócitos infiltrantes tumorais (TILs) no tratamento do melnaoma maligno. Neste estudo, 168 pacientes foram randomizados para receber tratamento anti-CTLA-4 padrão ou TILs. Os resultados revelaram uma taxa de resposta global (ORR) notavelmente superior e um maior número de respostas completas (CR) entre aqueles tratados com TILs.

Nesta fase que estudo, os investigadores pretendem tratar 10 indivíduos com MM localmente avançado ou metastático. Os indivíduos incluídos são submetidos à remoção cirúrgica de tecido tumoral para fabricação de TIL. Durante a fabricação de TIL, os investigadores modificarão geneticamente os TILs e permitirão que produzam interleucina-7 (IL-7). Prevê-se que esta modificação confira funcionalidade adicional aos TILs, melhorando a sua proliferação e persistência. O vetor lentiviral utilizado para integrar o gene da IL-7 aos TILs é fabricado e fornecido pela empresa biotecnológica britânica/americana Adaptimmune. Os TILs geneticamente modificados são, portanto, chamados de ADP-TILIL7.

A quimioterapia linfodepletora (LD) é administrada 7 dias antes da infusão de ADP-TILIL7. A infusão de ADP-TILIL7 é seguida por altas doses (HD) de interleucina (IL-2) por um máximo de 6 doses ou até tolerância.

Propósito:

O objetivo principal deste estudo é avaliar a tolerabilidade e segurança do tratamento com ADP-TILIL7. O objetivo secundário é avaliar o efeito clínico do tratamento por meio da taxa de resposta objetiva (usando RECIST 1.1). A sobrevida global (OS), a sobrevida livre de progressão (PFS), a duração da resposta (DoR) e a taxa de controle da doença (DCR) serão determinadas. Além desta replicação, lentivírus competentes (RCL) serão monitorados.

Os objetivos exploratórios são caracterizar o tumor e o microambiente tumoral pré e pós-infusão, ex por perfil genômico do tecido tumoral para investigar a paisagem mutacional. Além disso, a expressão de marcadores imunorelacionados associados ao tumor, incluindo marcadores de fenótipo e frequência de infiltração tumoral de células derivadas do sangue. Os investigadores desejam caracterizar o sangue periférico dos sujeitos, que inclui, mas não está limitado a, o fenótipo e a funcionalidade dos TILs transduzidos e TILs não transduzidos, bem como as alterações farmacodinâmicas no sangue total e soro pré e pós-infusão, que podem incluem expressão gênica, repertório de receptores de células TCR/B, citocinas e marcadores solúveis. Tudo isso os investigadores querem explorar para compreender os fatores que podem influenciar a resposta ou resistência à terapia ADP-TILIL7.

Design de estudo:

Este é um estudo de fase I, primeiro em humanos. Dez (10) indivíduos com MM localmente avançado ou metastático serão incluídos e tratados no Departamento de Oncologia do Hospital Herlev. Os sujeitos podem ser encaminhados de outros centros de oncologia.

Os participantes passarão por um processo de triagem abrangente para confirmar a elegibilidade dos sujeitos antes da inscrição. Os indivíduos incluídos serão submetidos à remoção cirúrgica do tumor para posterior fabricação de TILs. Espera-se que o processo de fabricação do TIL leve aproximadamente 4 a 6 semanas. Durante a fabricação de TIL, um subconjunto de TILs será transduzido com material genético que codifica a produção de IL-7.

A quimioterapia linfodepletora, ciclofosfamida e fosfato de fludarabina, será administrada por 7 dias antes da infusão de ADP-TILIL7. A infusão de ADP-TILIL7 é seguida por altas doses de IL-2 em no máximo 6 doses ou até tolerância. Após o término do tratamento, os sujeitos serão acompanhados com controles clínicos e de imagem por até 15 anos.

O período de inclusão está previsto para começar no início de 2024, com o objetivo de inscrever todos os dez pacientes num período de três anos. A conclusão do estudo é definida como o momento em que o último sujeito chega e completa a visita de acompanhamento de 12 meses. O estudo termina quando todos os indivíduos tratados completam 15 anos de acompanhamento, falecem ou abandonam o estudo.

O estudo será monitorado pela unidade de Boas Práticas Clínicas (GCP) da Região da Capital da Dinamarca. A Agência Dinamarquesa de Medicamentos, a unidade GCP e a Adaptimmune estão autorizadas a auditar este ensaio.

População:

Este estudo tem como alvo indivíduos com idade entre 18 e 75 anos, confirmados histologicamente com melanoma maligno que apresentaram progressão seguindo pelo menos uma linha de inibidor de checkpoint imunológico no cenário avançado ou metastático. A elegibilidade depende do cumprimento de critérios de inclusão específicos, incluindo status de desempenho aceitável, função renal e hepática e ausência de comorbidades importantes. Crucialmente, o tratamento prosseguirá apenas para os indivíduos com fabricação bem-sucedida de TILs. Ensaios clínicos anteriores demonstraram uma taxa de sucesso na fabricação de TIL a partir de melanoma maligno superior a 90%.

Toxicidade:

A quantidade de toxicidade causada pelo ADP-TILIL7 não é conhecida. O tratamento sistêmico com infusão de IL-7 tem sido utilizado no tratamento de diversas doenças malignas e do HIV e como complemento ao transplante alogênico de células-tronco. Nestes estudos, a IL-7 exibiu um perfil de segurança geralmente bem tolerado. No CCIT-DK, os investigadores possuem experiência substancial no tratamento de indivíduos com TILs que não foram geneticamente modificados. A terapia com TIL tem sido geralmente bem tolerada, esperando-se que a maioria dos eventos adversos esteja associada à quimioterapia e ao tratamento com altas doses de IL-2.

A dosagem nos três primeiros assuntos será escalonada. Cada sujeito terá completado com segurança um período mínimo de observação de 14 dias a partir da infusão de ADP-TILIL7 antes do início da linfodepleção do próximo sujeito.

A avaliação da toxicidade, incluindo a avaliação da toxicidade limitante do tratamento (TLTs), será realizada usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) versão 5.0. O período de observação do TLT será durante os primeiros 21 dias após a infusão de ADP-TILIL7.

Avaliação da resposta clínica:

Os indivíduos inscritos no estudo serão submetidos a avaliações clínicas abrangentes durante o tratamento e hospitalização, bem como 6, 12 e 24 semanas pós-tratamento com ADP-TILIL7. Posteriormente, a avaliação clínica ocorrerá a cada 3 meses nos primeiros dois anos (ano 1-2), a cada 6 meses, ano 3-5, seguido por avaliações a cada 12 meses, ano 6-15. Imagens de diagnóstico, de preferência PET/CT, serão realizadas antes do início do tratamento e em conjunto com as avaliações clínicas, começando 6 semanas após o tratamento TIL.

Avaliação da resposta imunológica:

Amostras de sangue para fins de pesquisa serão coletadas sistematicamente na linha de base, pré e pós-infusão de TIL (dia 0), durante IL-2 (até um máximo de 3 dias), antes da alta e na semana 6, semana 12 e na coleta final 12 meses pós-ADP-TILIL7/doença progressiva/abstinência, o que ocorrer primeiro. Amostras de sangue para fins de pesquisa serão coletadas seletivamente, dependendo da viabilidade avaliada pelo investigador. Biópsias de tecido tumoral metastático serão obtidas sistematicamente em momentos importantes: antes do início do tratamento, 6 semanas após o tratamento e, se aplicável e considerado seguro, em caso de progressão da doença.