Vyhodnotit bezpečnost a účinnost ADP-TILIL7 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým melanomem (ADP-TILIL7)

Kritéria pro zařazení:

• Před zařazením pacienta musí být splněna všechna níže uvedená kritéria.

  1. Histologicky potvrzený inoperabilní nebo metastatický melanom (stadium IIIc nebo IV).
  2. Progresivní onemocnění po standardní léčbě s inhibicí kontrolního bodu PD-1 nebo kombinaci výše uvedeného s inhibicí kontrolního bodu CTLA-4.
  3. Věk: 18 - 75 let v době podpisu Informovaného souhlasu.
  4. Stav výkonu ECOG ≤ 1 (příloha 2).
  5. Je vhodný pro resekci tumoru a má k dispozici alespoň jednu lézi (> 1 cm3) pro chirurgickou resekci pro výrobu TIL.
  6. Alespoň jeden měřitelný parametr v souladu s kritérii RECIST 1.1 (s výjimkou léze, která má být resekována).
  7. Hodnocení LVEF s dokumentovanou LVEF ≥ 50 % buď pomocí TTE (transtorakální echokardiografie) nebo MUGA (sken s vícenásobnou akvizicí).

  8. Dostatečná funkce orgánů, včetně:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /µl
     • Počet leukocytů ≥ dolní normální hranice
     • Krevní destičky ≥ 100 000 /µl a < 700 000 /ul
     • Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/l
     • eGFR > 70 ml/min*
     • S-bilirubin ≤ 1,5násobek horní normální hranice (Výjimka: Subjekty s jaterními metastázami ≤ 2,5 × ULN)
     • AST/ALAT ≤ 2,5násobek horní normální hranice (Výjimka: Subjekty s jaterními metastázami ≤ 5,0 × ULN)
     • Alkalická fosfatáza ≤ 5násobek horní normální hranice
     • Laktátdehydrogenáza ≤ 5násobek horní normální hranice
     • Dostatečná koagulace: APPT<40 a INR<1,5

• * Ve vybraných případech lze rozhodnout o zařazení pacienta s eGFR < 70 ml/min s použitím redukované dávky chemoterapie.

  9. Podepsané prohlášení o souhlasu po obdržení ústních a písemných informací o studii 10. Ochota podílet se na plánovaných kontrolách a schopnost zvládnout toxicitu.

  11. Subjekt musí dostat terapii T-buňkami jako další terapii po resekci nádoru, pokud není podávána překlenovací terapie:

  • Překlenovací terapie se nedoporučuje. Pokud však podle názoru výzkumníka subjekt vyžaduje okamžitou terapii po resekci nádoru, může subjekt dostávat překlenovací terapii po dobu, během které subjekt čeká na výrobu TIL-infuzního produktu. Překlenovací terapie může být pokračováním terapie, kterou subjekt dostával před resekcí nádoru, nebo může být novou terapií.

  • Po této překlenovací terapii musí subjekt dodržovat povinná vymývací období (vylučovací kritérium 1) a musí pokračovat v měřitelném onemocnění před zahájením terapie T-buňkami.

    12. Věk a reprodukční stav:

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru A musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce počínaje první dávkou chemoterapie po dobu nejméně 12 měsíců. WOCBP musí také souhlasit s tím, že se během stejných časových období zdrží darování vajec, jejich skladování nebo bankovnictví. Za bezpečné metody antikoncepce se považují následující:
• Hormonální antikoncepce (antikoncepční pilulky, spirála, depotní injekce s gestagenem, subdermální implantace, hormonální vaginální kroužek a transdermální depotní náplast)
• Nitroděložní tělísko
• Chirurgická sterilizace
• Chirurgická sterilizace mužského partnera s ověřením absence spermií po zákroku
• Menopauza (po dobu delší než 12 měsíců) o Subjekty mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s použitím metody dvoubariérové ​​antikoncepce nebo se zdržet sexuální aktivity s WOCBP počínaje první dávkou chemoterapie a po dobu 6 měsíců poté. Muži také musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií, jejich skladování nebo bankovnictví.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti budou vyloučeni, pokud splní jedno z níže uvedených kritérií

  1. Subjekt dostal nebo plánuje podstoupit následující terapii/léčbu před resekcí nádoru (TR) nebo lymfodepletující chemoterapií (LDC):

     • Cytotoxická chemoterapie: Vymývací období 3 týdny před TR a LDC
     • Malé molekuly/TKI: Období vymývání 1 týden před TR a LDC
     • Imunitní terapie (monoklonální AB terapie, CPI a biologika): 2 týdny před TR a LDC
     • Předchozí terapie T-buňkami, včetně genové terapie s použitím integračního vektoru
     • Kortikosteroidy v dávkovém ekvivalentu > 10 mg prednisonu nebo jakákoli jiná imunosupresivní léčba. 2 týdny před TR a LDC. Poznámka: Použití topických steroidů není vyloučeno
     • Vyšetřovací léčba: 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší před TR a LDC
     • Záření do pánve a/nebo více kostí obsahujících ≥ 25 % kostní dřeně: 4 týdny před TR a LDC
     • Radioterapie celého mozku nebo stereotaktická radiochirurgie mozku: 4 týdny před TR a LDC
     • Radioterapie cílových lézí: 3 měsíce před infuzí TIL. Léze s jednoznačnou progresí po radioterapii může být považována za cílovou lézi.
  2. Historie předchozích malignit. Pacienti léčení pro jinou malignitu se mohou zúčastnit, pokud jsou bez známek onemocnění minimálně 2 roky po léčbě. Subjekty s kurativně léčeným duktálním karcinomem in situ (DCIS nebo LCIS) karcinomem prsu, u kterého užívají hormonální terapii, jsou přijatelné. Resekabilní spinocelulární nebo bazaliom kůže je přijatelný.
  3. Pacienti s metastatickým očním/slizničním nebo jiným nekutánním melanomem. Neznámý primární melanom je vhodný.

  4. Toxicita z předchozí protinádorové terapie se musí před zařazením upravit na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu (s výjimkou klinicky významných toxicit, např. alopecie, vitiligo).

     Mohou být zařazeni jedinci s toxicitou stupně 2, kteří jsou považováni za stabilní nebo ireverzibilní (např. periferní neuropatie).

  5. Pacienti, kteří mají více než 2 metastázy do CNS nebo kteří mají jakoukoli lézi CNS, která je symptomatická, větší než 1 cm v průměru nebo vykazují významný okolní edém na MRI, nebudou způsobilí, dokud nebudou léčeni a neprokáže se u nich žádná klinická nebo radiologická progrese CNS. minimálně 2 měsíce.

  6. Následující pacienti budou vyloučeni z důvodu neschopnosti přijímat vysoké dávky interleukinu-2:

     • Koronární revaskularizace v anamnéze
     • Pacienti s klinicky významnými síňovými a/nebo komorovými arytmiemi, včetně mimo jiné: fibrilace síní, ventrikulární tachykardie, 2o nebo 3o srdeční blokády
     • Dokumentovaná hodnota FEV-1 menší nebo rovna 60 % předpokládané hodnoty pro pacienty s: Prodlouženou anamnézou kouření cigaret (více než 20 let v balení), velkou nádorovou zátěží v plicích nebo příznaky respirační tísně.
  7. Známá přecitlivělost na jednu z účinných látek nebo na jednu či více pomocných látek.
  8. Závažné zdravotní stavy, jako je těžké astma/NACLAMA, významné srdeční onemocnění, mimo jiné špatně regulovaný inzulín dependentní diabetes mellitus.
  9. Akutní/chronická infekce HIV, hepatitida, syfilis mimo jiné.
  10. Těžké alergie nebo předchozí anafylaktické reakce.

  11. Aktivní autoimunitní nebo imunitně zprostředkované onemocnění, které dosud nevyléčilo. Způsobilé budou předměty s následujícím:

      • Imunitně zprostředkované AE sekundární po imunoterapii, které vymizely ≤ 1. stupeň bez steroidů;
      • Hypotyreóza, diabetes typu I, adrenální insuficience nebo hypofyzární insuficience, které jsou stabilní při substituční léčbě;
      • Poruchy, jako je astma, vitiligo, psoriáza nebo atopická dermatitida, které jsou dobře kontrolovány bez nutnosti systémové imunosuprese;
      • Jiné stabilní imunitní stavy, které nevyžadují prednison vyšší než 10 mg/den nebo jeho ekvivalentní dávku pro jiná kortikosteroidní činidla, mohou být přijatelné se souhlasem sponzora.
  12. Těhotné ženy a kojící ženy.
  13. Subjekt, který podle názoru zkoušejícího nebude pravděpodobně plně splňovat požadavky protokolu.