For å evaluere sikkerheten og effekten av ADP-TILIL7 hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk melanom (ADP-TILIL7)

Synopsis:

I løpet av det siste tiåret har behandling for malignt melanom (MM) sett bemerkelsesverdig fremgang, spesielt med sjekkpunkthemmere (anti-PD-1 og anti-CTLA-4). Kombinasjonen av disse inhibitorene har økt 5-års total overlevelse (OS) fra 5 % til 50 %. Imidlertid mangler mange pasienter fortsatt en varig respons.

Resultater fra en fase III-studie, delvis utført ved CCIT-DK, har belyst det lovende potensialet til adoptiv celleterapi ved bruk av tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i behandlingen av malignt melnaom. I denne studien ble 168 pasienter tilfeldig tildelt enten standard anti-CTLA-4-behandling eller TIL-er. Resultatene avslørte en betydelig overlegen total responsrate (ORR) og et høyere antall komplette svar (CR) blant de som ble behandlet med TIL-er.

I denne fasen jeg studerer har etterforskerne til hensikt å behandle 10 personer med lokalt avansert eller metastatisk MM. Inkluderte forsøkspersoner gjennomgår kirurgisk fjerning av tumorvev for TIL-produksjon. Under TIL-produksjon vil etterforskerne genmodifisere TIL-ene, og gjøre dem i stand til å produsere Interleukin-7 (IL-7). Denne modifikasjonen forventes å gi tilleggsfunksjonalitet til TIL-ene og forbedre deres spredning og utholdenhet. Den lentivirale vektoren som brukes til å integrere IL-7-genet til TIL-ene er produsert og levert av det britisk/amerikanske bioteknologiske selskapet Adaptimmune. De genmodifiserte TIL-ene kalles derfor ADP-TILIL7.

Lymfodepletende (LD) kjemoterapi administreres 7 dager før ADP-TILIL7 infusjon. ADP-TILIL7 infusjon etterfølges av høydose (HD) Interleukin (IL-2) i maksimalt 6 doser eller inntil toleranse.

Hensikt:

Hovedmålet med denne studien er å evaluere tolerabiliteten og sikkerheten ved behandling med ADP-TILIL7. Det sekundære målet er å vurdere den kliniske effekten av behandlingen ved bruk av objektiv responsrate (ved bruk av RECIST 1.1). Total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), varighet av respons (DoR) og sykdomskontrollrate (DCR) vil bli bestemt. I tillegg til denne replikeringen vil kompetent lentivirus (RCL) bli overvåket.

Utforskende mål er å karakterisere svulsten og svulstens mikromiljø før og etter infusjon, for eksempel ved genomisk profilering av svulstvev for å undersøke mutasjonslandskapet. Videre uttrykket av tumorassosierte immunrelaterte markører, inkludert markører for fenotype og frekvens av tumorinfiltrerende blodavledede celler. Etterforskerne ønsker å karakterisere forsøkspersonens perifere blod som inkluderer, men er ikke begrenset til, fenotypen og funksjonaliteten til transduserte TIL-er og ikke-transduserte TIL-er, samt de farmakodynamiske endringene i fullblod og serum før og etter infusjon, som kan inkluderer genekspresjon, TCR/B-celle reseptorrepertoar, cytokiner og løselige markører. Alt dette ønsker etterforskerne å utforske for å forstå faktorer som kan påvirke respons eller motstand mot ADP-TILIL7-terapi.

Studere design:

Dette er en fase I, First-in-human-studie. Ti (10) forsøkspersoner med lokalt avansert eller metastatisk MM vil bli inkludert og behandlet ved Onkologisk avdeling, Herlev sykehus. Forsøkspersoner kan henvises fra andre onkologiske sentre.

Emner vil gjennomgå en omfattende screeningsprosess for å bekrefte emnenes kvalifisering før påmelding. Inkluderte forsøkspersoner vil gjennomgå kirurgisk tumorfjerning for påfølgende produksjon av TIL-er. TIL-produksjonsprosessen forventes å ta omtrent 4-6 uker. Under TIL-produksjon vil en undergruppe av TIL-ene bli transdusert med genetisk materiale som koder for produksjonen av IL-7.

Lymfodepletende kjemoterapi, cyklofosfamid og fludarabinfosfat, vil bli administrert i 7 dager før ADP-TILIL7 infusjon. ADP-TILIL7 infusjon etterfølges av høydose IL-2 i maksimalt 6 doser eller inntil toleranse. Etter avsluttet behandling vil forsøkspersonene følges med kliniske og bildediagnostiske kontroller i opptil 15 år.

Inkluderingsperioden er satt til å starte tidlig i 2024, med mål om å melde alle ti pasientene inn i løpet av tre år. Studiens fullføring er definert som øyeblikket når den siste forsøkspersonen når og fullfører det 12 måneder lange oppfølgingsbesøket. Studien avsluttes når alle behandlede forsøkspersoner fullfører 15 års oppfølging, går bort eller trekker seg fra studien.

Studien vil bli overvåket av Good Clinical Practice (GCP)-enheten i Hovedstadsregionen. Det danske legemiddelverket, GCP-enheten og Adaptimmune har lov til å revidere denne studien.

Befolkning:

Denne studien retter seg mot personer i alderen 18 til 75 år, histologisk bekreftet med malignt melanom som har opplevd progresjon etter minst én linje med immunkontrollpunkthemmere i avansert eller metastatisk setting. Kvalifisering er avhengig av å oppfylle spesifikke inklusjonskriterier, inkludert akseptabel ytelsesstatus, nyre- og leverfunksjon og fravær av alvorlige komorbiditeter. Avgjørende vil behandlingen bare fortsette for forsøkspersonene med vellykket produksjon av TIL-er. Tidligere kliniske studier har vist en suksessrate for TIL-produksjon fra malignt melanom på over 90 %.

Toksisitet:

Mengden toksisitet forårsaket av ADP-TILIL7 er ikke kjent. Den systemiske behandlingen med IL-7-infusjon har blitt brukt i behandling av flere maligniteter og HIV og som et tillegg til allogen stamcelletransplantasjon. I disse studiene har IL-7 vist en generelt godt tolerert sikkerhetsprofil. Ved CCIT-DK har etterforskere betydelig erfaring med å behandle forsøkspersoner med TIL-er som ikke er genmodifisert. TIL-terapi har generelt vært godt tolerert, med de fleste bivirkninger som forventes å være assosiert med kjemoterapi og høydose IL-2-behandling.

Dosering i de tre første forsøkspersonene vil være forskjøvet. Hvert forsøksperson vil trygt ha fullført en minimumsobservasjonsperiode på 14 dager fra ADP-TILIL7-infusjonen før lymfodeplesjon av neste forsøksperson starter.

Toksisitetsvurdering, inkludert evaluering av behandlingsbegrensende toksisitet (TLT), vil bli utført ved å bruke National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0. TLT-observasjonsperioden vil være i løpet av de første 21 dagene etter ADP-TILIL7-infusjonen.

Evaluering av klinisk respons:

Forsøkspersoner som er registrert i studien vil gjennomgå omfattende kliniske evalueringer under behandling og sykehusinnleggelse samt 6, 12 og 24 uker etter behandling med ADP-TILIL7. Deretter vil klinisk evaluering finne sted hver 3. måned de to første årene (år 1-2), hver 6. måned år 3-5, etterfulgt av evalueringer hver 12. måned år 6-15. Bildediagnostikk, fortrinnsvis PET/CT-skanning, vil bli utført før behandlingsstart, og i forbindelse med de kliniske evalueringene, med oppstart 6 uker etter TIL-behandling.

Immunologisk responsevaluering:

Blodprøver for forskningsformål vil bli tatt systematisk ved baseline, pre- og post-TIL-infusjon (dag 0), under IL-2 (opptil maksimalt 3 dager), før utskrivning og ved uke 6, uke 12 og den endelige samlingen 12 måneder etter ADP-TILIL7/progressiv sykdom/abstinens avhengig av hva som inntreffer først. Blodprøver for forskningsformål vil bli samlet inn selektivt, avhengig av gjennomførbarhet som vurderes av etterforskeren. Biopsier fra metastatisk tumorvev vil bli systematisk innhentet på viktige tidspunkter: før behandlingsstart, 6 uker etter behandling og, hvis aktuelt og anses som trygt, i tilfelle sykdomsprogresjon.