Évaluer l'innocuité et l'efficacité d'ADP-TILIL7 chez les patients atteints de mélanome localement avancé ou métastatique (ADP-TILIL7)

Critère d'intégration:

• Tous les critères énumérés ci-dessous doivent être remplis avant l'inclusion du patient.

  1. Mélanome inopérable ou métastatique confirmé histologiquement (stade IIIc ou IV).
  2. Maladie évolutive après un traitement standard avec l'inhibition du point de contrôle PD-1 ou une combinaison de ce qui précède avec l'inhibition du point de contrôle CTLA-4.
  3. Âge : 18 - 75 ans au moment du consentement éclairé signé.
  4. Statut de performance ECOG ≤ 1 (Annexe 2).
  5. Est apte à la résection tumorale et présente au moins une lésion (> 1 cm3) disponible pour une résection chirurgicale pour la fabrication de TIL.
  6. Au moins un paramètre mesurable conformément aux critères RECIST 1.1 (hors lésion à réséquer).
  7. Évaluation de la FEVG avec une FEVG documentée ≥ 50 % par TTE (échocardiographie transthoracique) ou MUGA (scan d'acquisition multigated).

  8. Fonctionnement suffisant des organes, notamment :

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1.500 /µl
     • Nombre de leucocytes ≥ limite normale inférieure
     • Plaquettes ≥ 100.000 /µl et <700.000 /µl
     • Hémoglobine ≥ 6,0 mmol/l
     • DFGe > 70 ml/min*
     • S-bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale (exception : sujets présentant des métastases hépatiques ≤ 2,5 × LSN)
     • ASAT/ALAT ≤ 2,5 fois la limite supérieure normale (exception : sujets présentant des métastases hépatiques ≤ 5,0 × LSN)
     • Phosphatase alcaline ≤ 5 fois la limite supérieure normale
     • Lactate déshydrogénase ≤ 5 fois la limite supérieure normale
     • Coagulation suffisante : APPT<40 et INR<1,5

• * Dans certains cas, il peut être décidé d'inclure un patient avec un DFGe < 70 ml/min avec l'utilisation d'une dose réduite de chimiothérapie.

  9. Déclaration de consentement signée après avoir reçu des informations orales et écrites sur l'étude 10. Volonté de participer aux contrôles prévus et capable de gérer les toxicités.

  11.Le sujet doit recevoir une thérapie par lymphocytes T comme prochain traitement après une résection tumorale, à moins qu'une thérapie de transition ne soit administrée :

  • La thérapie de transition est déconseillée. Cependant, si de l'avis de l'investigateur, le sujet nécessite un traitement immédiat après la résection de la tumeur, le sujet peut recevoir une thérapie de transition pendant la période pendant laquelle le sujet attend la fabrication du produit de perfusion TIL. La thérapie de transition peut être une continuation de la thérapie que le sujet recevait avant la résection tumorale ou peut être une nouvelle thérapie.

  • Suite à cette thérapie de transition, le sujet doit respecter les périodes de sevrage obligatoires (critère d'exclusion 1) et doit continuer à avoir une maladie mesurable avant de recevoir une thérapie par lymphocytes T.

    12. Âge et statut reproductif :

  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif ET doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace dès la première dose de chimiothérapie pendant au moins 12 mois. Le WOCBP doit également accepter de s'abstenir de tout don, stockage ou mise en banque d'ovules pendant ces mêmes périodes. Les méthodes de contraception suivantes sont considérées comme sûres :
• Anticonception hormonale (pilule contraceptive, spirale, injection retard de gestagène, implantation sous-cutanée, anneau vaginal hormonal et patch transdermique dépôt)
• Dispositif intra-utérin
• Stérilisation chirurgicale
• Stérilisation chirurgicale du partenaire masculin avec vérification de l'absence de sperme après l'intervention
• Ménopause (pendant plus de 12 mois) o Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière ou s'abstenir de toute activité sexuelle avec un WOCBP dès la première dose de chimiothérapie et pendant 6 mois par la suite. Les sujets masculins doivent également accepter de s'abstenir de tout don, stockage ou mise en banque de sperme.

Critère d'exclusion:

• Les patients seront exclus s'ils répondent à l'un des critères énumérés ci-dessous

  1. Le sujet a reçu ou prévoit de recevoir le traitement/traitement suivant avant la résection tumorale (TR) ou la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) :

     • Chimiothérapie cytotoxique : période de sevrage 3 semaines avant TR et LDC
     • Petites molécules/ITK : période de sevrage 1 semaine avant TR et LDC
     • Immunothérapie (traitement AB monoclonal, CPI et produits biologiques) : 2 semaines avant TR et LDC
     • Thérapie antérieure par lymphocytes T, y compris thérapie génique utilisant un vecteur intégrateur
     • Corticostéroïdes à dose équivalente > 10 mg de prednisone ou tout autre traitement immunosuppresseur. 2 semaines avant TR et LDC. Remarque : l'utilisation de stéroïdes topiques n'est pas une exclusion
     • Traitement expérimental : 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte avant TR et LDC
     • Radiothérapie du bassin et/ou de plusieurs os contenant ≥ 25 % de moelle osseuse : 4 semaines avant TR et LDC
     • Radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie stéréotaxique cérébrale : 4 semaines avant TR et LDC
     • Radiothérapie des lésions cibles : 3 mois avant la perfusion de TIL. Une lésion présentant une progression sans équivoque après radiothérapie peut être considérée comme une lésion cible.
  2. Une histoire de tumeurs malignes antérieures. Les patients traités pour une autre tumeur maligne peuvent participer s'ils ne présentent aucun signe de maladie pendant au moins 2 ans après le traitement. Sujets atteints d'un carcinome canalaire in situ (CCIS ou LCIS) traité curativement un cancer du sein pour lequel ils prennent un traitement hormonal est acceptable. Un carcinome épidermoïde ou basocellulaire résécable de la peau est acceptable.
  3. Patients présentant un mélanome métastatique oculaire/muqueux ou autre mélanome non cutané. Le mélanome primitif inconnu est éligible.

  4. La toxicité d'un traitement anticancéreux antérieur doit avoir été résolue à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base avant l'inscription (sauf pour les toxicités non cliniquement significatives, par exemple l'alopécie, le vitiligo).

     Sujets présentant des toxicités de grade 2 jugées stables ou irréversibles (par exemple, neuropathie périphérique) peuvent être inscrits.

  5. Les patients qui présentent plus de 2 métastases du SNC ou qui présentent une lésion du SNC symptomatique de plus de 1 cm de diamètre ou qui présentent un œdème environnant important à l'IRM ne seront pas éligibles tant qu'ils n'auront pas été traités et n'auront démontré aucune progression clinique ou radiologique du SNC pour au moins 2 mois.

  6. Les patients suivants seront exclus en raison de l'incapacité de recevoir une dose élevée d'interleukine-2 :

     • Antécédents de revascularisation coronarienne
     • Patients présentant des arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, notamment : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque 2o ou 3o
     • VEMS documenté inférieur ou égal à 60 % de la valeur prédite pour les patients présentant : des antécédents prolongés de tabagisme (plus de 20 paquets-années), une charge tumorale importante dans les poumons ou des symptômes de détresse respiratoire.
  7. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments actifs ou à un ou plusieurs des excipients.
  8. Conditions médicales graves, telles qu'un asthme sévère/un rhume, une maladie cardiaque importante, un diabète sucré insulino-dépendant mal régulé, entre autres.
  9. Infection aiguë/chronique par le VIH, l'hépatite, la syphilis entre autres.
  10. Allergies sévères ou réactions anaphylactiques antérieures.

  11. Maladie active auto-immune ou à médiation immunitaire qui n’est pas encore résolue. Les sujets présentant les éléments suivants seront éligibles :

      • EI à médiation immunitaire secondaires à l'immunothérapie qui se sont résolus à un grade ≤ 1 sans stéroïdes ;
      • Hypothyroïdie, diabète de type I, insuffisance surrénalienne ou insuffisance hypophysaire stables sous traitement substitutif ;
      • Troubles tels que l'asthme, le vitiligo, le psoriasis ou la dermatite atopique qui sont bien contrôlés sans nécessiter une immunosuppression systémique ;
      • D'autres conditions immunitaires stables qui ne nécessitent pas de prednisone supérieure à 10 mg/jour ou leur dose équivalente pour d'autres agents corticostéroïdes peuvent être acceptables avec l'accord du promoteur.
  12. Femmes enceintes et femmes allaitantes.
  13. Sujet qui, de l'avis de l'enquêteur, ne sera probablement pas en mesure de se conformer pleinement aux exigences du protocole.