Arvioida ADP-TILIL7:n turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen melanooma (ADP-TILIL7)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kaikkien alla lueteltujen kriteerien on täytyttävä, ennen kuin potilas otetaan mukaan.

  1. Histologisesti varmistettu leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma (vaihe IIIc tai IV).
  2. Progressiivinen sairaus tavanomaisen PD-1-tarkistuspisteen eston tai edellä mainitun yhdistelmän CTLA-4-tarkistuspisteestämisen jälkeen.
  3. Ikä: 18 - 75 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
  4. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1 (Liite 2).
  5. Soveltuu kasvaimen resektioon ja siinä on vähintään yksi leesio (> 1 cm3) käytettävissä kirurgiseen resektioon TIL:n valmistusta varten.
  6. Vähintään yksi mitattavissa oleva parametri RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti (pois lukien resekoitava vaurio).
  7. LVEF-arviointi dokumentoidulla LVEF-arvolla ≥50 % joko TTE:llä (transthoracic echokardiografia) tai MUGA:lla (multigated capture scan).

  8. Riittävä elimen toiminta, mukaan lukien:

     • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1.500 /µl
     • Leukosyyttien määrä ≥ normaalin alaraja
     • Verihiutaleet ≥ 100 000 /µl ja < 700 000 /µl
     • Hemoglobiini ≥ 6,0 mmol/l
     • eGFR > 70 ml/min*
     • S-bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (poikkeus: kohteet, joiden maksametastaasi on ≤ 2,5 × ULN)
     • ASAT/ALAT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (poikkeus: Kohteet, joiden maksametastaasi on ≤ 5,0 × ULN)
     • Alkalinen fosfataasi ≤ 5 kertaa normaalin yläraja
     • Laktaattidehydrogenaasi ≤ 5 kertaa normaalin yläraja
     • Riittävä koagulaatio: APPT<40 ja INR<1,5

• * Tietyissä tapauksissa voidaan päättää ottaa mukaan potilas, jonka eGFR on < 70 ml/min, käyttämällä pienennettyä kemoterapiaannosta.

  9. Allekirjoitettu suostumuslausunto saatuaan suulliset ja kirjalliset tutkimustiedot 10. Halu osallistua suunniteltuihin valvontatoimiin ja kyky käsitellä myrkyllisyyttä.

  11. Tutkittavan on saatava T-soluhoitoa seuraavana hoitona kasvaimen resektion jälkeen, ellei siltahoitoa anneta:

  • Siltaterapiaa ei suositella. Jos tutkija kuitenkin katsoo, että kohde tarvitsee välitöntä hoitoa kasvaimen resektion jälkeen, potilas voi saada siltahoitoa ajanjakson, jonka aikana kohde odottaa TIL-infuusiotuotteen valmistusta. Siltahoito voi olla jatkoa hoidolle, jota kohde oli saanut ennen kasvaimen resektiota, tai se voi olla uusi hoito.

  • Tämän siltahoidon jälkeen potilaan on noudatettava pakollisia huuhtoutumisaikoja (poissulkemiskriteeri 1) ja hänellä on edelleen oltava mitattavissa oleva sairaus ennen T-soluhoidon saamista.

    12. Ikä ja lisääntymistila:

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti, JA heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ensimmäisestä kemoterapiaannoksesta alkaen vähintään 12 kuukauden ajan. WOCBP:n on myös suostuttava pidättymään munien luovuttamisesta, varastoinnista tai pankkisiirrosta näinä samana ajanjaksona. Seuraavia pidetään turvallisina ehkäisymenetelminä:
• Hormonaalinen ehkäisy (ehkäisytabletit, spiraali, depot-injektio gestageenilla, ihonalainen implantaatio, hormonaalinen emätinrengas ja transdermaalinen depotlaastari)
• Kohdunsisäinen laite
• Kirurginen sterilointi
• Mieskumppanin kirurginen sterilointi, jossa varmistetaan siittiöiden puuttuminen toimenpiteen jälkeen
• Vaihdevuodet (yli 12 kuukautta) o Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä tai suostuttava käyttämään kaksoisesteehkäisymenetelmää tai pidättäytymään seksuaalisesta toiminnasta WOCBP:llä ensimmäisestä kemoterapiaannoksesta alkaen ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen. Miesten on myös suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta, varastoinnista tai pankkisiirrosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat suljetaan pois, jos he täyttävät jonkin alla luetelluista kriteereistä

  1. Potilas on saanut tai aikoo saada seuraavan hoidon/hoidon ennen kasvaimen resektiota (TR) tai lymfodepletoivaa kemoterapiaa (LDC):

     • Sytotoksinen kemoterapia: Huuhtelujakso 3 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä
     • Pienet molekyylit/TKI: Huuhtelujakso 1 viikko ennen TR:tä ja LDC:tä
     • Immuunihoito (monoklonaalinen AB-hoito, CPI ja biologiset lääkkeet): 2 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä
     • Aikaisempi T-soluterapia, mukaan lukien geeniterapia käyttämällä integroivaa vektoria
     • Kortikosteroidit annoksina, jotka vastaavat > 10 mg prednisonia tai mikä tahansa muu immunosuppressiivinen hoito. 2 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä. Huomautus: Paikallisten steroidien käyttö ei ole poissulkeminen
     • Tutkimushoito: 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen TR:tä ja LDC:tä
     • Säteily lantioon ja/tai useisiin luihin, jotka sisältävät ≥ 25 % luuydintä: 4 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä
     • Koko aivojen sädehoito tai aivojen stereotaktinen radiokirurgia: 4 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä
     • Kohdevaurioiden sädehoito: 3 kuukautta ennen TIL-infuusiota. Leesio, joka etenee yksiselitteisesti sädehoidon jälkeen, voidaan katsoa kohdevaurioksi.
  2. Aiempien pahanlaatuisten kasvainten historia. Potilaat, joita hoidetaan muun pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, voivat osallistua, jos heillä ei ole taudin merkkejä vähintään 2 vuoden ajan hoidon jälkeen. Potilaat, joilla on parantavasti hoidettu ductal carcinoma in situ (DCIS tai LCIS) rintasyöpä, johon he saavat hormonihoitoa, hyväksytään. Resekoitava ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä hyväksytään.
  3. Potilaat, joilla on metastaattinen silmän/limakalvon tai muu ei-kutaaninen melanooma. Tuntematon primaarinen melanooma on kelvollinen.

  4. Aiemman syöpähoidon toksisuuden on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon ennen tutkimukseen osallistumista (lukuun ottamatta ei-kliinisesti merkittäviä toksisuuksia, kuten hiustenlähtöä, vitiligoa).

     Koehenkilöt, joilla on asteen 2 toksisuus ja joita pidetään stabiileina tai peruuttamattomina (esim. perifeerinen neuropatia), voidaan ottaa mukaan.

  5. Potilaat, joilla on yli 2 keskushermoston etäpesäkettä tai joilla on keskushermoston leesio, joka on oireellinen, halkaisijaltaan yli 1 cm tai jossa on merkittävää ympäröivää turvotusta magneettikuvauksessa, eivät ole kelvollisia, ennen kuin he ovat saaneet hoitoa ja osoittaneet, että heillä ei ole kliinistä tai radiologista keskushermoston etenemistä. vähintään 2 kuukautta.

  6. Seuraavat potilaat suljetaan pois, koska he eivät voi saada suuria annoksia interleukiini-2:ta:

     • Sepelvaltimon revaskularisaatiohistoria
     • Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä eteis- ja/tai kammion rytmihäiriöitä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: eteisvärinä, kammiotakykardia, 2o tai 3o sydänkatkos
     • Dokumentoitu FEV-1:n ennustettu arvo on pienempi tai yhtä suuri kuin 60 % potilailla, joilla on: Pitkäaikainen tupakointi (yli 20 pakkausvuotta), suuri kasvainkuormitus keuhkoissa tai hengitysvaikeuden oireita.
  7. Tunnettu yliherkkyys jollekin vaikuttavalle lääkkeelle tai yhdelle tai useammalle apuaineelle.
  8. Vaikeat sairaudet, kuten vaikea astma/kylmäsairaus, merkittävä sydänsairaus, huonosti säädelty insuliinista riippuvainen diabetes mellitus mm.
  9. Akuutti/krooninen HIV-infektio, hepatiitti, kuppa, mm.
  10. Vaikeat allergiat tai aikaisemmat anafylaktiset reaktiot.

  11. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai immuunivälitteinen sairaus, joka ei ole vielä parantunut. Aiheet, joilla on seuraavat asiat, ovat kelvollisia:

      • Immuunivälitteiset haitat, jotka johtuvat immunoterapiasta ja jotka ovat hävinneet ≤ Grade 1 off steroideihin;
      • Kilpirauhasen vajaatoiminta, tyypin I diabetes, lisämunuaisten vajaatoiminta tai aivolisäkkeen vajaatoiminta, jotka ovat vakaat korvaushoidossa;
      • häiriöt, kuten astma, vitiligo, psoriaasi tai atooppinen ihottuma, jotka ovat hyvin hallinnassa ilman systeemistä immunosuppressiota;
      • Muut vakaat immuunitilat, jotka eivät vaadi yli 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa annosta muille kortikosteroidiaineille, voivat olla hyväksyttäviä sponsorin suostumuksella.
  12. Raskaana olevat ja imettävät naiset.
  13. Kohde, joka tutkijan mielestä ei todennäköisesti noudata täysin protokollavaatimuksia.