국소 진행성 또는 전이성 흑색종 환자에서 ADP-TILIL7의 안전성과 효능을 평가합니다. (ADP-TILIL7)

개요:

지난 10년 동안 악성 흑색종(MM) 치료는 특히 체크포인트 억제제(항-PD-1 및 항-CTLA-4)를 통해 놀라운 진전을 보였습니다. 이들 억제제의 조합은 5년 전체 생존율(OS)을 5%에서 50%로 증가시켰습니다. 그러나 많은 환자들은 여전히 ​​지속적인 반응이 부족합니다.

CCIT-DK에서 부분적으로 수행된 3상 시험의 결과는 악성 흑색종 치료에 종양 침윤 림프구(TIL)를 활용한 입양 세포 치료의 유망한 잠재력을 조명했습니다. 이 시험에서는 168명의 환자가 표준 항CTLA-4 치료 또는 TIL을 받도록 무작위로 배정되었습니다. 결과는 TIL 치료를 받은 사람들 사이에서 현저히 우수한 전체 반응률(ORR)과 더 높은 완전 반응(CR) 수를 나타냈습니다.

이 단계에서 연구자들은 국소 진행성 또는 전이성 다발성 골수종(MM) 환자 10명을 치료할 계획입니다. 포함된 피험자는 TIL 제조를 위해 종양 조직을 외과적으로 제거하는 과정을 거칩니다. TIL 제조 과정에서 연구자들은 TIL을 유전적으로 변형하여 인터루킨-7(IL-7)을 생산할 수 있게 됩니다. 이 수정은 TIL의 확산과 지속성을 향상시키는 추가 기능을 제공할 것으로 예상됩니다. IL-7 유전자를 TIL에 통합하는 데 사용되는 렌티바이러스 벡터는 영국/미국 생명공학 회사인 Adaptimmune에서 제조 및 제공됩니다. 따라서 유전자 변형 TIL을 ADP-TILIL7이라고 합니다.

림프 고갈(LD) 화학요법은 ADP-TILIL7 주입 7일 전에 투여됩니다. ADP-TILIL7 주입 후 고용량(HD) 인터루킨(IL-2)을 최대 6회 투여하거나 내약성이 있을 때까지 투여합니다.

목적:

이 연구의 주요 목적은 ADP-TILIL7 치료의 내약성과 안전성을 평가하는 것입니다. 2차 목표는 객관적 반응률(RECIST 1.1 사용)을 사용하여 치료의 임상 효과를 평가하는 것입니다. 전체 생존(OS), 무진행 생존(PFS), 반응 기간(DoR) 및 질병 통제율(DCR)이 결정됩니다. 이 복제 가능 렌티바이러스(RCL) 외에도 모니터링됩니다.

탐색 목적은 주입 전 및 주입 후 종양 및 종양 미세환경을 특성화하는 것입니다. 예를 들어 종양 조직의 게놈 프로파일링을 통해 돌연변이 환경을 조사합니다. 또한, 표현형의 마커 및 종양 침윤 혈액 유래 세포의 빈도를 포함하는 종양 관련 면역 관련 마커의 발현. 연구자들은 형질도입된 TIL과 비형질도입된 TIL의 표현형과 기능뿐만 아니라 전혈과 혈청 주입 전후의 약력학적 변화를 포함하되 이에 국한되지 않는 피험자의 말초 혈액의 특성을 파악하려고 합니다. 유전자 발현, TCR/B 세포 수용체 레퍼토리, 사이토카인 및 가용성 마커가 포함됩니다. 연구자들은 ADP-TILIL7 치료에 대한 반응이나 저항에 영향을 미칠 수 있는 요인을 이해하기 위해 이 모든 것을 탐구하고자 합니다.

연구 설계:

이것은 최초의 인간을 대상으로 한 1단계 연구입니다. 국소 진행성 또는 전이성 MM 환자 10명을 대상으로 Herlev 병원 종양학과에서 치료합니다. 피험자는 다른 종양학 센터에서 의뢰될 수 있습니다.

대상자는 등록 전에 대상자의 적격성을 확인하기 위해 포괄적인 심사 과정을 거치게 됩니다. 포함된 피험자는 후속 TIL 제조를 위해 종양 제거 수술을 받게 됩니다. TIL 제조 과정은 약 4~6주 정도 소요될 것으로 예상됩니다. TIL 제조 과정에서 TIL의 하위 집합이 IL-7 생산을 암호화하는 유전 물질로 변환됩니다.

림프 고갈 화학요법인 시클로포스파미드 및 플루다라빈 인산염은 ADP-TILIL7 주입 전 7일 동안 투여됩니다. ADP-TILIL7 주입 후 최대 6회 용량 또는 내약성까지 고용량 IL-2를 투여합니다. 치료가 끝난 후 피험자는 최대 15년 동안 임상 및 영상 관리를 받게 됩니다.

모집기간은 2024년 초부터 시작돼 3년 내 10명의 환자를 모두 등록하는 것을 목표로 하고 있다. 연구 완료는 마지막 피험자가 12개월 후속 방문에 도달하고 이를 완료하는 순간으로 정의됩니다. 치료를 받은 모든 피험자가 15년간의 추적 관찰을 완료하거나 사망하거나 연구에서 탈퇴하면 연구는 종료됩니다.

이 연구는 덴마크 수도 지역의 GCP(Good Clinical Practice) 부서에서 모니터링할 예정입니다. 덴마크 의약품청, GCP 단위 및 Adaptimmune이 이 임상시험을 감사할 수 있습니다.

인구:

이 연구는 진행성 또는 전이성 환경에서 최소 한 가지 면역관문억제제 사용 후 진행을 경험한 악성 흑색종으로 조직학적으로 확인된 18~75세의 피험자를 대상으로 합니다. 적격성은 허용 가능한 활동 상태, 신장 및 간 기능, 주요 동반 질환의 부재 등 특정 포함 기준을 충족하는지에 따라 결정됩니다. 결정적으로, TIL을 성공적으로 제작한 대상자에 대해서만 치료가 진행됩니다. 이전 임상 시험에서는 악성 흑색종의 TIL 제조 성공률이 90%를 초과하는 것으로 나타났습니다.

독성:

ADP-TILIL7로 인한 독성의 양은 알려져 있지 않습니다. IL-7 주입을 이용한 전신 치료는 여러 악성종양과 HIV 치료에 그리고 동종 줄기세포 이식의 보조요법으로 사용되어 왔습니다. 이들 연구에서 IL-7은 일반적으로 내약성이 좋은 안전성 프로필을 나타냈습니다. CCIT-DK의 연구자들은 유전자 변형되지 않은 TIL을 사용하는 피험자를 치료한 상당한 경험을 자랑합니다. TIL 요법은 일반적으로 내약성이 우수하며 대부분의 부작용은 화학요법 및 고용량 IL-2 치료와 관련이 있을 것으로 예상됩니다.

처음 3명의 피험자에 대한 투여는 시차를 두고 이루어집니다. 각 피험자는 다음 피험자의 림프고갈이 시작되기 전에 ADP-TILIL7 주입 후 최소 14일의 관찰 기간을 안전하게 완료하게 됩니다.

TLT(치료 제한 독성) 평가를 포함한 독성 평가는 국립암연구소(NCI) CTCAE(공통 용어 기준) 버전 5.0을 사용하여 수행됩니다. TLT 관찰 기간은 ADP-TILIL7 주입 후 처음 21일 동안입니다.

임상 반응 평가:

연구에 등록된 피험자는 치료 및 입원 기간은 물론 ADP-TILIL7 치료 후 6주, 12주, 24주 동안 종합적인 임상 평가를 받게 됩니다. 이후 첫 2년(1~2년)에는 3개월마다, 3~5년에는 6개월마다, 이어서 6~15년에는 12개월마다 임상 평가가 실시됩니다. PET/CT 스캔과 같은 진단 영상은 치료 시작 전, TIL 치료 후 6주 후에 임상 평가와 함께 수행됩니다.

면역학적 반응 평가:

연구 목적을 위한 혈액 샘플은 기준 시점, TIL 주입 전후(0일), IL-2 동안(최대 3일), 퇴원 전, 6주차, 12주차 및 최종 수집 시 체계적으로 수집됩니다. ADP-TILIL7/진행성 질환/중단 후 12개월 중 먼저 발생하는 시점. 연구 목적을 위한 혈액 샘플은 조사자가 평가한 타당성에 따라 선택적으로 수집됩니다. 전이성 종양 조직의 생검은 주요 시점, 즉 치료 시작 전, 치료 후 6주, 그리고 적용 가능하고 안전하다고 간주되는 경우 질병 진행의 경우 체계적으로 채취됩니다.