Valutare la sicurezza e l'efficacia di ADP-TILIL7 in pazienti con melanoma localmente avanzato o metastatico (ADP-TILIL7)
Studio di fase 1 per valutare la sicurezza e l'efficacia dei TIL trasdotti con IL-7 (ADP-TILIL7) in pazienti con melanoma localmente avanzato o metastatico
L'obiettivo primario di questo studio clinico di Fase 1 è valutare la fattibilità e la tollerabilità di una nuova generazione di linfociti infiltranti il tumore (TIL) geneticamente modificati in una coorte di 10 pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con diagnosi di melanoma non resecabile o metastatico. I TIL verranno sottoposti a trasduzione con il gene dell'Interleuchina-7 (IL-7), per la produzione di IL-7 in seguito al coinvolgimento dell'antigene.
I partecipanti verranno sottoposti a:
- selezione
- operazione del tumore dopo la produzione autologa di TIL (incl. trasduzione) - richiede circa 4-6 settimane
- ricovero per chemioterapia linfodepletiva (ciclofosfamide e fludarabina fosfato), infusione di TIL e infusioni di IL-2 ad alte dosi per un massimo di 6 dosi
- Dopo il trattamento, i pazienti saranno sottoposti a valutazioni sistematiche e regolarmente pianificate, che comprendono valutazione clinica, analisi biochimiche e scansioni PET/CT. Questo accurato regime di follow-up sarà continuato fino al verificarsi di uno dei seguenti eventi: progressione della malattia, ritiro dallo studio o fine dello studio, che copre una durata di 15 anni per le sperimentazioni che coinvolgono organismi geneticamente modificati.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Sinossi:
Negli ultimi dieci anni il trattamento del melanoma maligno (MM) ha visto notevoli progressi in particolare con gli inibitori dei checkpoint (anti-PD-1 e anti-CTLA-4). La combinazione di questi inibitori ha aumentato la sopravvivenza globale (OS) a 5 anni dal 5% al 50%. Tuttavia, molti pazienti non hanno ancora una risposta duratura.
I risultati di uno studio di Fase III, condotto in parte presso il CCIT-DK, hanno illuminato il potenziale promettente della terapia cellulare adottiva che utilizza linfociti infiltranti il tumore (TIL) nel trattamento del melnaoma maligno. In questo studio, 168 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il trattamento standard anti-CTLA-4 o i TIL. I risultati hanno rivelato un tasso di risposta globale (ORR) notevolmente superiore e un numero più elevato di risposte complete (CR) tra i pazienti trattati con TIL.
In questa fase dello studio i ricercatori intendono trattare 10 soggetti con MM localmente avanzato o metastatico. I soggetti inclusi vengono sottoposti a rimozione chirurgica del tessuto tumorale per la produzione di TIL. Durante la produzione dei TIL, i ricercatori modificheranno geneticamente i TIL e consentiranno loro di produrre Interleuchina-7 (IL-7). Si prevede che questa modifica conferirà funzionalità aggiuntive ai TIL migliorandone la proliferazione e la persistenza. Il vettore lentivirale utilizzato per integrare il gene IL-7 nei TIL è prodotto e fornito dalla società biotecnologica britannico/americana Adaptimmune. I TIL geneticamente modificati sono quindi chiamati ADP-TILIL7.
La chemioterapia linfodepletiva (LD) viene somministrata 7 giorni prima dell'infusione di ADP-TILIL7. L'infusione di ADP-TILIL7 è seguita da interleuchina (IL-2) ad alte dosi (HD) per un massimo di 6 dosi o fino alla tolleranza.
Scopo:
L'obiettivo primario di questo studio è valutare la tollerabilità e la sicurezza del trattamento con ADP-TILIL7. L'obiettivo secondario è valutare l'effetto clinico del trattamento utilizzando il tasso di risposta obiettiva (utilizzando RECIST 1.1). Verranno determinati la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta (DoR) e il tasso di controllo della malattia (DCR). Oltre a questa replicazione verrà monitorato il lentivirus competente (RCL).
Gli obiettivi esplorativi consistono nel caratterizzare il tumore e il microambiente tumorale prima e dopo l'infusione, ad esempio mediante profilazione genomica del tessuto tumorale per studiare il panorama mutazionale. Inoltre, l'espressione di marcatori immunocorrelati associati al tumore, inclusi marcatori di fenotipo e frequenza di infiltrazione del tumore nelle cellule derivate dal sangue. I ricercatori vogliono caratterizzare il sangue periferico dei soggetti che include, ma non è limitato a, il fenotipo e la funzionalità dei TIL trasdotti e dei TIL non trasdotti, nonché i cambiamenti farmacodinamici nel sangue intero e nel siero prima e dopo l'infusione, che potrebbero includono l'espressione genica, il repertorio dei recettori delle cellule TCR/B, le citochine e i marcatori solubili. Tutto ciò che i ricercatori vogliono esplorare per comprendere i fattori che possono influenzare la risposta o la resistenza alla terapia con ADP-TILIL7.
Progettazione dello studio:
Questo è uno studio di fase I, First-in-human. Dieci (10) soggetti con MM localmente avanzato o metastatico saranno inclusi e trattati presso il Dipartimento di Oncologia dell'Ospedale di Herlev. I soggetti possono essere indirizzati da altri centri oncologici.
I soggetti saranno sottoposti a un processo di screening completo per confermare l'idoneità dei soggetti prima dell'iscrizione. I soggetti inclusi verranno sottoposti a rimozione chirurgica del tumore per la successiva produzione di TIL. Si prevede che il processo di produzione del TIL richiederà circa 4-6 settimane. Durante la produzione dei TIL, un sottoinsieme dei TIL verrà trasdotto con materiale genetico che codifica la produzione di IL-7.
La chemioterapia linfodepletiva, ciclofosfamide e fludarabina fosfato, verrà somministrata per 7 giorni prima dell'infusione di ADP-TILIL7. L'infusione di ADP-TILIL7 è seguita da IL-2 ad alte dosi per un massimo di 6 dosi o fino alla tolleranza. Dopo la fine del trattamento, i soggetti saranno seguiti con controlli clinici e di imaging per un massimo di 15 anni.
Il periodo di inclusione inizierà all’inizio del 2024, con l’obiettivo di arruolare tutti e dieci i pazienti entro un arco di tre anni. Il completamento dello studio è definito come il momento in cui l'ultimo soggetto raggiunge e completa la visita di follow-up dei 12 mesi. Lo studio termina una volta che tutti i soggetti trattati completano 15 anni di follow-up, muoiono o si ritirano dallo studio.
Lo studio sarà monitorato dall'unità Good Clinical Practice (GCP) della Regione della Capitale della Danimarca. L’Agenzia danese per i medicinali, l’unità GCP e Adaptimmune sono autorizzati a verificare questo studio.
Popolazione:
Questo studio è rivolto a soggetti di età compresa tra 18 e 75 anni, con melanoma maligno confermato istologicamente che hanno avuto progressione dopo almeno una linea di inibitori del checkpoint immunitario in contesto avanzato o metastatico. L'idoneità dipende dal rispetto di specifici criteri di inclusione, tra cui un performance status accettabile, la funzionalità renale ed epatica e l'assenza di comorbilità importanti. Fondamentalmente, il trattamento procederà solo per i soggetti che hanno prodotto con successo TIL. Precedenti studi clinici hanno dimostrato un tasso di successo della produzione di TIL da melanoma maligno superiore al 90%.
Tossicità:
La quantità di tossicità causata da ADP-TILIL7 non è nota. Il trattamento sistemico con infusione di IL-7 è stato utilizzato nel trattamento di numerose neoplasie e dell’HIV e in aggiunta al trapianto di cellule staminali allogeniche. In questi studi, IL-7 ha mostrato un profilo di sicurezza generalmente ben tollerato. Al CCIT-DK i ricercatori vantano una notevole esperienza nel trattamento di soggetti affetti da TIL che non sono stati geneticamente modificati. La terapia TIL è stata generalmente ben tollerata, con la maggior parte degli eventi avversi attesi associati alla chemioterapia e al trattamento con IL-2 ad alte dosi.
Il dosaggio nei primi tre soggetti sarà scaglionato. Ciascun soggetto avrà completato in sicurezza un periodo di osservazione minimo di 14 giorni dall'infusione di ADP-TILIL7 prima che inizi la linfodeplezione del soggetto successivo.
La valutazione della tossicità, inclusa la valutazione della tossicità limitante il trattamento (TLT), verrà eseguita utilizzando i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione 5.0. Il periodo di osservazione del TLT sarà durante i primi 21 giorni successivi all'infusione di ADP-TILIL7.
Valutazione della risposta clinica:
I soggetti arruolati nello studio saranno sottoposti a valutazioni cliniche complete durante il trattamento e il ricovero ospedaliero, nonché 6, 12 e 24 settimane dopo il trattamento con ADP-TILIL7. Successivamente la valutazione clinica avrà luogo ogni 3 mesi nei primi due anni (anno 1-2), ogni 6 mesi anno 3-5, seguita da valutazioni ogni 12 mesi anno 6-15. L'imaging diagnostico, preferibilmente scansioni PET/CT, sarà condotto prima dell'inizio del trattamento e in concomitanza con le valutazioni cliniche, a partire da 6 settimane dopo il trattamento TIL.
Valutazione della risposta immunologica:
I campioni di sangue a scopo di ricerca verranno raccolti sistematicamente al basale, pre e post-TIL (giorno 0), durante IL-2 (fino a un massimo di 3 giorni), prima della dimissione e alla settimana 6, settimana 12 e alla raccolta finale 12 mesi dopo ADP-TILIL7/progressione della malattia/astinenza, a seconda di quale evento si verifichi per primo. I campioni di sangue a scopo di ricerca verranno raccolti selettivamente, in base alla fattibilità valutata dallo sperimentatore. Le biopsie dal tessuto tumorale metastatico saranno ottenute sistematicamente in momenti chiave: prima dell'inizio del trattamento, 6 settimane dopo il trattamento e, se applicabile e ritenuto sicuro, in caso di progressione della malattia.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Inge Marie Svane, Prof., M.D
- Numero di telefono: 38683868
- Email: inge.marie.svane@regionh.dk
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Cecilie Vestergaard, M.D
- Numero di telefono: 38686589
- Email: cecilie.dam.vestergaard@regionh.dk
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Tutti i criteri elencati di seguito devono essere soddisfatti prima dell'inclusione del paziente.
- Melanoma inoperabile o metastatico confermato istologicamente (stadio IIIc o IV).
- Malattia progressiva dopo trattamento standard con inibizione del check-point PD-1 o combinazione dei suddetti con inibizione del check-point CTLA-4.
- Età: 18 - 75 anni al momento del consenso informato firmato.
- Performance status ECOG pari a ≤ 1 (appendice 2).
- È idoneo alla resezione del tumore e ha almeno una lesione (> 1 cm3) disponibile per la resezione chirurgica per la produzione di TIL.
- Almeno un parametro misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (esclusa la lesione da resecare).
- Valutazione della LVEF con LVEF documentata ≥50% mediante TTE (ecocardiografia transtoracica) o MUGA (scansione di acquisizione multigate).
Funzione organica sufficiente, tra cui:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /μl
- Conta leucocitaria ≥ limite inferiore normale
- Piastrine ≥ 100.000 /μl e <700.000 /μl
- Emoglobina ≥ 6,0 mmol/l
- eGFR > 70 ml/min*
- S-bilirubina ≤ 1,5 volte il limite normale superiore (eccezione: soggetti con metastasi epatiche ≤ 2,5 × ULN)
- ASAT/ALAT ≤ 2,5 volte il limite normale superiore (Eccezione: soggetti con metastasi epatiche ≤ 5,0 × ULN)
- Fosfatasi alcalina ≤ 5 volte il limite normale superiore
- Lattato deidrogenasi ≤ 5 volte il limite normale superiore
- Coagulazione sufficiente: APPT<40 e INR<1,5
* In casi selezionati si può decidere di includere un paziente con eGFR < 70 ml/min con l'utilizzo di una dose ridotta di chemioterapia.
9. Dichiarazione di consenso firmata dopo aver ricevuto informazioni sullo studio orale e scritta 10. Disponibilità a partecipare ai controlli pianificati e capacità di gestire le tossicità.
11. Il soggetto deve ricevere una terapia con cellule T come terapia successiva dopo la resezione del tumore, a meno che non venga somministrata una terapia ponte:
- La terapia ponte è scoraggiata. Tuttavia, se a giudizio dello sperimentatore il soggetto necessita di una terapia immediata dopo la resezione del tumore, il soggetto può ricevere una terapia ponte per il periodo durante il quale è in attesa della produzione del prodotto per infusione TIL. La terapia ponte può essere una continuazione della terapia che il soggetto stava ricevendo prima della resezione del tumore o può essere una nuova terapia.
Dopo questa terapia ponte, il soggetto deve rispettare i periodi di washout obbligatori (criterio di esclusione 1) e deve continuare ad avere una malattia misurabile prima di ricevere la terapia con cellule T.
12. Età e stato riproduttivo:
- Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo E devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace a partire dalla prima dose di chemioterapia per almeno 12 mesi. Le WOCBP devono anche accettare di astenersi dalla donazione, conservazione o conservazione di ovuli durante questi stessi periodi di tempo. I seguenti sono considerati metodi contraccettivi sicuri:
- Anticoncezionali ormonali (pillola anticoncezionale, spirale, iniezione depot con gestagen, impianto sottocutaneo, anello vaginale ormonale e cerotto transdermico depot)
- Dispositivo intrauterino
- Sterilizzazione chirurgica
- Sterilizzazione chirurgica del partner maschile con verifica dell'assenza di spermatozoi dopo la procedura
- Menopausa (per più di 12 mesi) o I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera o astenersi dall'attività sessuale con un WOCBP a partire dalla prima dose di chemioterapia e per i 6 mesi successivi. I soggetti di sesso maschile devono inoltre accettare di astenersi dalla donazione, conservazione o conservazione dello sperma.
Criteri di esclusione:
I pazienti verranno esclusi se soddisfano uno dei criteri elencati di seguito
Il soggetto ha ricevuto o intende ricevere la seguente terapia/trattamento prima della resezione del tumore (TR) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC):
- Chemioterapia citotossica: periodo di washout 3 settimane prima di TR e LDC
- Piccole molecole/TKI: periodo di washout 1 settimana prima di TR e LDC
- Terapia immunitaria (terapia monoclonale AB, CPI e farmaci biologici): 2 settimane prima di TR e LDC
- Precedente terapia con cellule T, inclusa la terapia genica utilizzando un vettore integratore
- Corticosteroidi a dose equivalente > 10 mg di prednisone o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva. 2 settimane prima di TR e LDC. Nota: l'uso di steroidi topici non è un'esclusione
- Trattamento sperimentale: 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve prima di TR e LDC
- Radiazione alla pelvi e/o a più ossa contenenti ≥ 25% di midollo osseo: 4 settimane prima di TR e LDC
- Radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica cerebrale: 4 settimane prima di TR e LDC
- Radioterapia sulle lesioni target: 3 mesi prima dell'infusione di TIL. Una lesione con progressione inequivocabile post-radioterapia può essere considerata una lesione target.
- Una storia di precedenti tumori maligni. I pazienti trattati per un altro tumore maligno possono partecipare se non presentano segni di malattia per un minimo di 2 anni dopo il trattamento. I soggetti con carcinoma duttale in situ (DCIS o LCIS) trattato in modo curativo per il quale stanno assumendo una terapia ormonale sono accettabili. Il carcinoma squamoso o basocellulare resecabile della pelle è accettabile.
- Pazienti con melanoma metastatico oculare/mucoso o altro melanoma non cutaneo. Il melanoma primario sconosciuto è idoneo.
La tossicità derivante da una precedente terapia antitumorale deve essersi risolta a ≤ Grado 1 o al basale prima dell'arruolamento (ad eccezione di tossicità non clinicamente significative, ad esempio alopecia, vitiligine).
Possono essere arruolati soggetti con tossicità di Grado 2 ritenuti stabili o irreversibili (ad esempio, neuropatia periferica).
- I pazienti che hanno più di 2 metastasi del sistema nervoso centrale o che hanno qualsiasi lesione del sistema nervoso centrale sintomatica, superiore a 1 cm di diametro o che mostrano un significativo edema circostante alla scansione MRI non saranno idonei fino a quando non saranno stati trattati e non avranno dimostrato alcuna progressione clinica o radiologica del sistema nervoso centrale per almeno 2 mesi.
I seguenti pazienti saranno esclusi a causa dell'impossibilità di ricevere interleuchina-2 ad alte dosi:
- Anamnesi di rivascolarizzazione coronarica
- Pazienti con aritmie atriali e/o ventricolari clinicamente significative, incluse ma non limitate a: fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, blocco cardiaco 2o o 3o
- FEV-1 documentato inferiore o uguale al valore previsto del 60% per i pazienti con: Una storia prolungata di fumo di sigaretta (superiore a 20 pacchetti-anno), un'ampia massa tumorale nei polmoni o Sintomi di distress respiratorio.
- Ipersensibilità nota ad uno dei farmaci attivi o ad uno o più eccipienti.
- Condizioni mediche gravi, come asma grave/raffreddore, malattie cardiache significative, diabete mellito insulino-dipendente scarsamente regolato, tra gli altri.
- Infezione acuta/cronica da HIV, epatite, sifilide, tra le altre.
- Allergie gravi o precedenti reazioni anafilattiche.
Malattia autoimmune attiva o immunomediata che non si è ancora risolta. Saranno ammessi i soggetti con i seguenti requisiti:
- EA immunomediati secondari all’immunoterapia che si sono risolti a ≤ Grado 1 senza steroidi;
- Ipotiroidismo, diabete di tipo I, insufficienza surrenalica o insufficienza ipofisaria stabili con la terapia sostitutiva;
- Disturbi come asma, vitiligine, psoriasi o dermatite atopica che sono ben controllati senza richiedere immunosoppressione sistemica;
- Altre condizioni immunitarie stabili che non richiedono prednisone superiore a 10 mg/giorno o la loro dose equivalente per altri agenti corticosteroidi possono essere accettabili con l'accordo dello Sponsor.
- Donne incinte e donne che allattano.
- Soggetto che, a giudizio dell'investigatore, difficilmente rispetterà pienamente i requisiti del protocollo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Linfociti infiltranti il tumore geneticamente modificati con il gene IL-7 per la produzione di IL-7 in seguito all'impegno dell'Ag
Linfociti infiltranti il tumore coltivati ex vivo dal tessuto tumorale asportato e riapplicati al paziente tramite infusione endovenosa. Farmaco: Ciclofosfamide: 2 dosi (69 mg/kg) prima dell'infusione Farmaco: Fludarabina fosfat 5 dosi (25 mg/m2, max. 50 mg) prima dell'infusione Farmaco: Proleukin 600.000 UI/kg/dose IL-2 un massimo di 6 dosi |
Chemioterapia linfodepletiva
Tumore autologo infiltrante linfociti geneticamente modificati (mediante un vettore lentivirale) per produrre IL-7 in seguito al coinvolgimento dell'antigene
Chemioterapia linfodepletiva
IL-2
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Tollerabilità del trattamento
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 1 anno
|
Frazione di soggetti con grado >/= 3 AE
|
Fino al completamento degli studi, in media 1 anno
|
|
Fattibilità del trattamento
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 1 anno
|
Misurato in base al numero di soggetti sottoposti a intervento chirurgico e sottoposti con successo all'infusione di ADP-TILIL7
|
Fino al completamento degli studi, in media 1 anno
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Tasso di risposta obiettiva
Lasso di tempo: Fino alla progressione fino a 15 anni
|
Definito come la percentuale di soggetti che hanno una risposta parziale o completa alla terapia.
Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, RECIST 1.1.
criteri valutati mediante TAC
|
Fino alla progressione fino a 15 anni
|
|
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 15 anni
|
Tempo dall'inizio del trattamento alla morte
|
15 anni
|
|
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: Fino alla progressione o alla morte fino a 15 anni
|
Tempo dall'inizio del trattamento fino alla prima evidenza di progressione della malattia o morte
|
Fino alla progressione o alla morte fino a 15 anni
|
|
Durata della risposta
Lasso di tempo: 15 anni
|
Tempo dall'inizio del trattamento alla progressione della malattia o alla morte nei soggetti che ottengono una risposta completa o parziale
|
15 anni
|
|
Tasso di controllo della malattia
Lasso di tempo: 15 anni
|
La percentuale di soggetti il cui intervento terapeutico ha portato ad una risposta completa, risposta parziale o malattia stabile.
|
15 anni
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Inge Marie Svane, Prof., M.D., Study Director, CCIT-DK, Depth of Oncology, Herlev Hospital
- Investigatore principale: Cecilie D Vestergaard, M.D., Clinical research assistant, CCIT-DK, Depth of Oncology, Herlev Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Tumori neuroendocrini
- Nevi e melanomi
- Melanoma
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Agenti anti-HIV
- Agenti antiretrovirali
- Agenti antireumatici
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Agonisti mieloablativi
- Aldesleukin
- Ciclofosfamide
- Fludarabina
- Fludarabina fosfato
Altri numeri di identificazione dello studio
- MM2319
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .